• Название:

    Конспект лекции № 13 Хромосомные б ни


  • Размер: 0.13 Мб
  • Формат: RTF
  • Сообщить о нарушении / Abuse

    Осталось ждать: 20 сек.

Установите безопасный браузер



Предпросмотр документа

Конспект лекции № 13 по дисциплине нервные болезни и медицинская генетика для студентов педиатрического факультета.

Тема: «Место наследственной патологии в структуре заболеваемости. Классификация наследственных болезней. Хромосомные болезни. Клиника геномных болезней и хромосомных аберраций. Диагностика. Медико – генетическое консультирование».

План лекции:

1.Статистика наследственной патологии. Ее место в структуре детской заболеваемости.

2.Классификация наследственной патологии.

3.Хромосомные болезни: геномные и структурные.

4.Обсуждение отдельных синдромов аутосомных и в системе половых хромосом.

5.Показания к медико – генетическому консультированию и кариотипированию.

6.Синдром Мартина – Белл. Генотип. Клиника. Диагностика.

7.Синдром Ретта. Клиника. Диагностика.

Содержание.

Хромосомные болезни (синдромы) - следствие хромосомного дисбаланса во всех или в большинстве клеток организма. Хромосомный дисбаланс может быть в виде нарушения числа хромосом (геномные) мутации, либо в виде нарушения строения какой - нибудь хромосомы (хромосомные мутации). Хромосомные болезни подразделяются на две группы: синдромы, связанные с аутосомными аномалиями и синдромы в системе половых хромосом. В каждой группе различают числовые и структурные нарушения в кариотипе. Слайды.

2n-1=45 называется моносомией, а 2n+1=47 называется трисомией. Наличие двух или трех добавочных хромосом в кариотипе называются полисомией и наблюдаются только в системе половых хромосом. К анеуплоидии относится хромосомный мозаицизм – явление, при котором у одного пациента имеются клетки с разным набором хромосом при нормальном общем числе хромосом. Слайды.

Полные моносомии и трисомии образуются в результате не расхождения хромосом в гаметогенезе и являются главным образом следствием новой мутации. Это связано с первичным не расхождением хромосом, когда клетка, вступающая в мейоз, имеет нормальный кариотип. В редких случаях числовые нарушения являются наследованными в результате вторичного нерасхождения, когда клетка, вступающая в мейоз, имеет трисомию (47 хромосом). Структурные перестройки связаны с нарушением целостности – разрывом одной или нескольких хромосом. В кариотипе при этом имеет место утрата, либо избыток хромосомного материала какой – либо хромосомы.

Синдромы, обусловленные структурными перестройками, могут быть следствием новой мутации во время гаметогенеза у одного из родителей пробанда, либо быть унаследованным в результате родительской сбалансированной хромосомной перестройки. Фенотип последних может быть нормальным. Слайды.

Популяционная частота хромосомных нарушений человека составляет 6 – 7 на 1000 новорожденных

Синдромы хромосомы 3

Частичная трисомия Зр (Зр+). 2,5; микро-, брахицефалия, квадратное лицо, полные щеки, узкие глазные щели, гипертелоризм, маленький широкий нос, большой рот, опущенные книзу углы рта

Частичная трисомия дистальной части 3q (3q+). 1,2; брахицефалия, плоский затылок, сращение бровей, гипертелоризм, вывернутые кпереди ноздри, выступающая верхняя губа, короткая шея, аномалии конечностей. Слайды.

Кольцевая хромосома 3 (гЗ). 1,2; узкий лоб, широкие брови, маленький греческий" нос, широкое переносье, вывернутые кпереди маленькие ноздри, длинный фильтр, опущенные книзу углы рта, микроретрогнатия, аномалии конечностей

Инверсия хромосомы 3 (inv.3). 1,2, квадратное лицо, широкий нос, выступающая верхняя губа, микрогнатия.

Синдром Эдвардса – трисомия 18. Слайд.

Популяционная частота 1:5000 - 1:7000, соотношение полов: м:1, ж:3. Цитогенетические варианты: простая трисомия или хромосомный мозаицизм.

Для синдрома Эдвардса характерно: выраженная пренатальная гипотрофия, многочисленные черепно - лицевые и скелетные аномалии, долихоцефалия, короткие и узкие глазные щели, выступающее надпереносье, щелевидное небо, иногда расщелина, микроретрогения, микростомия, опущенные углы рта, низко расположенные и деформированные ушные раковины, сужение или отсутствие слухового прохода, короткая шея, широкая грудная клетка с укороченной грудиной, флексорное положение кистей, перекрывание пальцев, «стопа – качалка», укорочение 1-го пальца стоп.

Для синдрома Эдвардса постоянны пороки сердца и крупных сосудов, пороки развития головного мозга, (гипоплазия мозжечка и мозолистого тела). В половине случаев встречаются пороки ЖКТ – дивертикул Меккеля, атрезия пищевода, со стороны мочевыводящих путей – подковообразная почка, удвоение мочеточников, у мальчиков – крипторхизм, у девочек - гипоплазия яичников. Продолжительность жизни обычно не более 1 года.

Синдром хромосомы 8. Слайд.

Трисомия 8 (8+); длинное узкое туловище; аномалии ребер и позвоночника; глубокие ладонные и подошвенные борозды; оттопыренные уши. Популяционная частота 1:50000. Часты мозаичные варианты. Дети рождаются доношенными с нормальным весом. Нарушения интеллекта, речевого и физического развития не достигают грубых форм. Основные фенотипические черты: черепно-лицевые дизморфии, выступающий лоб, широкая спинка носа, гипертелоризм, страбизм, вывернутая нижняя губа, готическое небо, оттопыренные ушные раковины. Туловище удлиненное, аномалии строения позвонков, добавочные ребра, длинные пальцы, глубокие сгибательные борозды на ладонях и стопах, аплазия надколенника. Контрактуры в межфаланговых суставах кистей. Из пороков развития чаще встречаются аномалии мочевыделительной системы. Характерна агенезия мозолистого тела. Прогноз для жизни благоприятный.

Трисомия 9. Встречается в трех цитогенетических вариантах: полная трисомия, мозаицизм, трисомия по сегменту 9pter - 9q32. Для полной трисомии характерно: выраженная пренатальная гипотрофия, широкие швы и родники, энофтальм, крупный нос с округлым кончиком, низко расположенные диспластичные ушные раковины, часто – расщелины верхней губы и твердого неба. Кроме того, отмечаются аномалии опорно-двигательного аппарата, дисплазии тазобедренных суставов, неправильное положение пальцев рук, камптодактилия, контрактуры в крупных суставах, косолапость, пороки развития: головного мозга, ВПС и мочевыделительной системы. Тяжелые пороки приводят к ранней гибели больного. При полной трисомии дети живут несколько месяцев. Мозаичные формы благоприятнее.

Синдром Патау (трисомия 13).Слайд.

Популяционная частота 1:7800. Соотношение полов 1:1. Большинство детей с синдромом Патау рождаются мертвыми. Цитогенетические варианты представлены простой трисомией и транслокационным вариантом D/D.

Клиническая картина при синдроме Патау не зависит от цитогенетического варианта. Характерны: выраженная пренатальная гипотрофия, черепно – мозговые и лицевые дизморфии: микроцефалия, тригоноцефалия, расщелина губы и неба, запавшее переносье, низкий и скошенный лоб, узкие глазные щели, микрофтальм, гипотелоризм, запавшая переносица, эпикант, широкий корень носа, низко расположенные деформированные ушные раковины, полидактилия; дефекты кожи и костной ткани волосистой части головы, короткая шея, полидактилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые длинные ногти, поперечная ладонная складка. Характерными признаками считаются гексадактилия на верхних и (или) нижних конечностях. На кистях имеется своеобразное расположение пальцев с перекрыванием 1 и У пальцев 11 и 1У. пальцы часто конусовидной формы.

Из пороков характерны: пороки развития мозга (аринэнцефалия, прозэнцефалия, агенезия мозолистого тела и др.), ВПС, грубые дефекты ЖКТ, мочевыделительной и половой системы.

Прогноз для жизни при синдроме Патау неблагоприятный.

Синдромы хромосомы 18 .Синдром Эдвардса - трисомия 18. Популяционная частота 1:5000 - 1:7000. .Моносомия I8q (18q-). 1,2,5; микроцефалия, высокий лоб, гипоплазия средней части лица, глубоко посаженные глаза, уплощенная спинка носа, «карпий рот», прогнатия. Слайд.

Кольцевая хромосома 18 (г18). 1,2; микроцефалия, гипоплазия средней части лица, эпикант, гипертелоризм, косоглазие, колобомы радужки, микромелия, аномалии внутренних органов и конечностейю

Синдромы хромосомы 21

Трисомия 21 (+21). 1,2,5; микро-, брахицефалия, эпикант, гипертелоризм, косоглазие, гипоплазия костей носа, открытый рот, высунутый язык, прогнатия, короткая шея. Слайд.

Моносомия проксимальной части 21q (21 q-). 1,2,5; высокий лоб, горизонтальные глазные щели, микрофтальм, аплазия носовой перегородки, плоский нос, широкая нижняя челюсть, прогнатизм, короткая шея

Синдром Дауна, болезнь Дауна - трисомия по 21-й хромосоме; умственная отсталость; мышечная гипотония; плоское лицо, монголоидный разрез глаз;. плоское лицо, эпикант, открытый рот, короткий нос, плоская переносица, страбизм, брахицефалия, плоский затылок, диспластичные уши, аркообразное небо, зубные аномалии, бороздчатый язык, короткая широкая шея, врожденные пороки сердца, аномалии скелета: деформация грудины, укорочение и уширение кистей и стоп. Мизинец, искривлен, средняя его фаланга гипоплазирована; четырехпальцевая складка на ладони встречается у 30—45 процентов больных, поперечная ладонная складка. У маленьких детей резко выражена мышечная гипотония. Возможны, Характерным признаком синдрома являются пятна Брушфильда на радужке глаз: эти белесоватые или жемчужные очажки особенно хорошо заметны на светлой радужке. У детей старшего возраста часты катаракты. Слайд.

Популяционная частота 1:700, соотношение полов одинаковое. БД имеет различные патогенетические варианты. 94% больных - простая трисомия с кариотипом 47 ХХ (ХУ)+21. У 4% больных имеется транслокационный вариант, у 2% - хромосомный мозаицизм.

При транслокационном варианте имеет место несбалансированная робертсоновская транслокация 21\\D или 21\\G. 21 хромосома может быть соединена с любой акроцентрической хромосомой из группы D или G, но наиболее часто с 14 хромосомой.

Кариотип больного с транслокационным вариантом БД: 46, ХХ (ХУ), dеr (14, 21) (q10; q10),+21. Такая мутация может быть унаследована от одного из родителей – носителя сбалансированной робертсоновской транслокации или возникнуть вновь.

При хромосомном мозаицизме у больного имеется две клеточные линии - нормальная и трисомная, с кариотипом 47,ХХ (ХУ)+21/46,ХХ (ХУ).

Синдром Клайнфельтера

Кариотип 47, XXY, у 5-10% больных отмечается мозаицизм, в редких случаях имеется полисомия 48ХХХУ или 49 ХХХХУ. Больные имеют положительный Х-хроматин. Для всех больных характерно нарушение развития половых желез в виде микроорхидизма или гипогонадизма. У всех взрослых – бесплодие в связи с аспермией.

Диагноз обычно ставится в пубертатном или постпубертатном возрасте. Характерно нарушение пропорций тела. Рост выше среднего мужчины. Нижние конечности удлиненные, ширина таза преобладает над шириной плеч. Телосложение часто по и жироотложение по женскому типу. Гипогенитализм, гипогонадизм. Нарушения полового развития, крипторхизм, множественные дизэмбриогенетические стигмы делают их похожими на аутосомную патологию. При полисомиях олигофрения более выражена. У части больных имеется некоторое снижение интеллекта. Больные нуждаются в психолого–педагогической коррекции. Слайд

Синдром Шерешевского - Тернера (45ХО)

Механизм происхождения моносомий: Х - потеря одной половой хромосомы во время оплодотворения. Половина больных с сШТ имеют кариотип 45 Х. а у другой половины больных выявляются варианты хромосомного мозаицизма и структурные перестройки Х-хромосомы. При кариотипе 45,Х и мозаицизме с наличием У-хромосомы в части клеток, больные имеют отрицательный половой хроматин. Слайд

Больные сШТ с типичной формой (45,Х) имеют достаточно очерченную клиническую картину, и диагноз не представляет трудности. При других вариантах диагноз требует тщательного доказательного подтверждения. У новорожденных девочек диагноз сразу ставится по характерному лимфатическому отеку тыльной поверхности кистей рук иили стоп и избыточной кожной складки на шее. У больных сШТ в раннем возрасте, до пубертатного периода имеется значительное отставание в росте. В пубертатном периоде отмечается выраженный половой инфантилизм. Эти явления связаны с дизгенезией гонад, с отсутствием яичников, что ведет к бесплодию

У больных отмечаются многочисленные микроаномалии: антимонголоидный разрез глазных щелей, низко расположенные ушные раковины, высокое небо, неправильный рост зубов и прикус, короткая шея с крыловидной складкой, низкий уровень роста волос на шее, укорочение 1У пальцев на кистях, вальгусная деформация локтевых суставов, своеобразная форма ногтей, широкая грудная клетка, гипертелоризм сосков, нарушение пальцевой дуги на стопах, обилие пигментных пятен. У части больных отмечаются негрубые пороки внутренних органов: ВПС, пороки почек и мочеточника. Интеллект больных страдает мало.

Синдром де Груши (18 р-) Слайд.

Синдром обычно нужно дифференцировать от синдрома Тернера (45 ХО).

Фенотипическая характеристика: пренатальная гипотрофия, возможны порокиразвития мозга (аринэнцефалия, прозэнцефалия), которые приводят к гибели. Порокивнутренних органов не характерны. При отсутствии ВПР наблюдаетсянизкорослость,птоз,эпикант, ми- кроретрогения, короткая шея, иногда с крыловидной складкой, клинодактилией, задержкой психомоторного развития.

Синдром «крика кошки» (синдром 5р-). Слайд.

Ответственным за развитие синдрома является сегмент 5р 15.1-15.2. Наиболее характерным является крик новорожденного, напоминающий кошачье мяуканье.

Для синдрома характерно: пренатальная гипотрофия, микроцефалия, общая мышечная гипотония, лунообразное лицо, широкая переносица, антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, гипертелоризм, страбизм, микрогения, готическое небо, низко расположенные деформированные ушные раковины. Аномалии скелета в виде: клинодактилии V пальца, синдактилии, плоскостопия, сколиоза. Пороки внутренних органов редкие. Умственная отсталость глубокая

Синдром Лежена (18 q-) Слайд.

Для синдрома характерны умеренная пренатальная гипотрофия, микроретрогения, гипертелоризм, страбизм, микроцефалия, черепно-лицевые дизморфии: уплощенная спинка носа, глубоко посаженные глаза, «карпий рот». готическое небо, иногда с расщелиной, уши «сатира». У мальчиков - гипоплазия мошонки, крипторхизм, гипоспадия. Пороки внутренних органов: ВПС. ЖКТ, ЦНС. Прогноз для жизни хуже, чем при синдроме де Груши (18 р-).

Микроструктурные хромосомные аномалии.

В связи с применением высокоразрешающих методов цитогенетического анализа (метод прометафазных хромосом), выделена группа заболеваний, возникающих в результате микрохромосомных аномалий – микроделеций и микродупликаций.

К таким заболеваниям относятся синдромы: Прадера – Вилли и Ангельмана del(15)(q11.2-q13); Холта – Орама del(14)(q21.1); Виндеманна – Беквита dup(11)(p15.5);

Корнелии де Ланге dup(22) (q 11.2), синдром Орбели (13) и др.

Синдром Ларсена. Частичная дистальная моносомия. Слайд.

ЗПР, аномалии ушных раковин, врожденные пороки развития, микроцефалия, эпикант, шаровидный нос, большой рот с тонкими губами, множественные вывихи в суставах.

Синдром «скрученных волос». Моносомия 7. Слайд.

ЗПР, глухота, скрученные волосы, седловидный нос, нависший лоб, микрофтальмия, карпий рот, микрогнатия, другие пороки развития.

Показания к кариотипированию:

1.МВПР у новорожденного

2.Клинический диагноз болезни Дауна

3.Родители ребенка с транслокационным вариантом болезни Дауна и их родственники в зависимости от результатов

4.Олигофрения у ребенка в сочетании с МВПР или микроаномалиями. Обследуются оба родителя.

5.Нарушение полового развития

6.Привычное не вынашивание на раннем сроке или рождение детей с МВПР у супружеской пары. Обследуются оба родителя.

7.Привычная или вторичная аменорея у женщин с признаками дизэмбриогенеза

8.Бесплодие (после исключения других причин, ведущих к бесплодию)

Для определения кариотипа плода необходимо получить 15— 20 мл околоплодных вод. В полученной жидкости отделяют слущенные клетки путем центрифугирования, суспендируют их в культуральной среде и инкубируют при 37 °С в атмосфере с абсолютной влажностью и 5% содержанием С02. Средняя продолжительность культивирования клеток амниотической жидкости составляет 2 нед. Анализируют примерно 10—11 метафазных пластинок, взятых по возможности из разных колоний.

При подозрении на мозаицизм исследуют 30 метафазных пластинок.

Благодаря применению цитогенетических, биохимических, иммунологических и инструментальных методов исследования стала возможной диагностика врожденных пороков развития и многих наследственных болезней у плода в первой половине беременности.

Концепция пренатальной диагностики наследственных болезней была сформулирована в конце 60-х годов в очень быстро реализована на практике. Примерно через 3— 5 лет уже во многих медико-генетических лабораториях и центрах проводилась пренатальная диагностика хромосомных болезней и наследственных болезней обмена веществ.

Пренатальная диагностика имеет исключительно важное значение при медико-генетическом консультировании, поскольку она позволяет перейти от вероятностного к однозначному прогнозированию здоровья ребенка в семьях с отягощенной наследственностью. Она осуществляется в настоящее время с помощью различных методов исследования в I и II триместрах беременности, т. е. в периоды, когда в случае обнаружения патологии еще возможна элиминация плода.

К основным методам пренатальной диагностики относятся: ультразвуковое Исследование (УЗИ исследование проводится всем беременным женщинам трехкратно на 14 16-й, 20—21-й и 26—27-й неделях беременности.), амниоцентез, биопсия хориона, фетоскопия, определение альфа-фетопротеина.

хромосомные аномалии, все болезни, сцепленные с Х-хромосомой, свыше 60 наследственных дефектов обмена веществ, гемоглобинопатии, некоторые врожденные пороки развития. Диапазон диагностических возможностей исследования амниотической жидкости и содержащихся в ней клеток еще далеко не исчерпан.

Синдром фрагильной Х хромосомы. (FRAX).

Ломкость X q 28-го участка, синдром Мартина — Белл - умеренная или глубокая умственная отсталость; большие оттопыренные ушные раковины, выступающий лоб и массивный подбородок, прямоугольное лицо, длинный нос, гиперплазия нижней челюсти, макроорхидизм. Слайд. Это заболевание характеризуется пробелом в субтеломерном участке длинного плеча Хq 27.3, за что оно и получило название ломкой Х – хромосомы. При последующих исследованиях выяснили, что при этом синдроме, кроме этого дефекта, имеются множественные повторы последовательности СGG в Хq 27.3,что является причиной локального гиперметилирования и повреждения синтеза белка.

Наследование синдрома Мартина – Белл не подчиняется строгим менделевским законам. Лишь 1\\3 случаев можно трактовать как типичное Х-сцепленное наследование рецессивного типа. В этом случае болеют только мальчики, а женщины-носительницы здоровы. В 2\\3 случаев синдрома наследование носит характер нерегулярного сцепленного с Х –хромосомой. Получены доказательства возможности передачи маркерной хромосомы здоровыми мужчинам, в потомстве дочерей которых отмечаются случаи больных сыновей.

В клинике FRAX типичным симптомом является макроорхизм при отсутствии эндокринных нарушений. Соматические изменения затрагивают связочный аппарат, хрящ, кожу, костную систему. Больные обычно имеют большую голову с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, тупой клювовидный нос с округленным кончиком. Уши большие, иногда оттопыренные, низко расположенные. Кисти и стопы широкие, суставы гиперподвижны. Кожа нередко гиперэластична. Волосы и кожа, радужки глаз обычно светлые, в то же время вариабельность фенотипа чрезвычайно широка.

Неврологическая симптоматика у этих детей не имеет специфики и характерна для детей с умственной отсталостью. Ведущим психопатологическим нарушением является интеллектуальное недоразвитие, достигающее тяжелых форм. У детей имеются нарушения речи: персеверация, эхолалия, тахилалия. Нарушения поведения проявляются в виде двигательной расторможенности, агрессии и аффективной возбудимости. Дети подпрыгивают, похлопывают руками, поворачиваются вокруг своей оси, встряхивают кистями, демонстрируют разнообразные гримасы. Отмечается синдром аутизма.

Диагностика: Цитогенетические методы диагностики используются редко.

Применяется пренатальная ДНК диагностика крови плода.

Лечение. Применяют фолиевую кислоту, психостимуляторы. Слайд.

Синдром Ретта.

Частота синдрома составляет 1:10000-1:15000 девочек. Удельный вес синдрома среди девочек с УО – 2,48%. Тип наследования Х-сцепленный, доминантный.

У больных с синдромом Ретта выявлено нарушение последовательности процесса репликации инактивируемой хромосомы Х, обнаружена мутация гена МеСР2, расположенного на хромосоме Х (Хq28) и является геном – регулятором транскрипции.

Клинические симптомы манифестируют с 6 месяцев до 1,5 лет. Первыми симптомами является ЗМР. В возрасте 3-х лет наступает стадия регрессии нервно-психического развития с появлением безутешного крика и нарушения сна, движениями рук типа «мытья».

Дошкольный и младший школьный возраст характеризуется формированием олигофрении, возникновением резистентных к терапии эпилептических приступов, появлением разнообразных экстрапирамидных нарушений, атаксии. К концу первого десятилетия развивается обездвиженность, нарастают спастичность, мышечные атрофии и вторичные ортопедические деформации, у ряда больных развивается кахексия.

В диагностике синдрома достаточно точным является только ДНК-диагностика.

Лечение симптоматическое и синдромальное.

Заболевание неуклонно прогрессирующее. DVD – фильм.