• Название:

    КОНФ. 22.03.14. ОКС. СТРЕСС — презентация

  • Размер: 1.16 Мб
  • Формат: PPT
  • или
Концепция развития патохимических реакций при гипоксических состояниях.
Докладчик: Разин А.Ю. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ДИСБАЛАНС ГИПОКСИЧЕСКИЙ НЕКРОБИОЗ СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНЫЙДИСБАЛАНС СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНЫЙНЕКРОБИОЗ МЕДИАТОРНЫЙ ДИСБАЛАНС ЭКСАЙТОТОКСИЧЕСКИЙНЕКРОБИОЗ ТРИ «КИТА», СПОСОБСТВУЮЩИЕ«НЕОБРАТИМОСТИ» ПАТОХИМИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ ПРИ ГИПОКСИИ. 1. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ДИСБАЛАНС (дефицит энергии)-снижение скорости окислительного фосфорилирования-сдвиг равновесия НАД+/НАДН вправо (изменение поляризации клеточных мембран ).-несостоятельность альтернативных путей образования АТФ-- внутриклеточный ацидоз (МК, С02, протоны)2. ОКСИДАТИВНЫЙ ДИСБАЛАНС (образование АФК): -нарушение композиции клеточных мембран 3. МЕДИАТОРНЫЙ ДИСБАЛАНС (эксайтотоксичность). -нарушение кальциевого гомеостаза клетки. -эксайтотоксичность 4. Цитокиновый дисбаланс5. Транскрипционный дисбаланс.
Нарушение гомеостаза клеточного кластера Последствия патохимических реакций гипоксии . СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНЫЙ НЕКРОБИОЗ(ОКСИДАТИВНЫЙ ДИСБАЛАНС). Реакции с участием О2 в живой клетке протекают в активных центрах оксидаз или оксигеназ (два пути окисления) 1.оксидазный 2.оксигеназный ОКСИДАЗНЫЙ ПУТЬ . 80% кислорода потребляемого клеткой,используется в митохондриях с участием цитохромоксидазы- дающий клетке энергию в виде АТФ. Оксидазы ФМН и ФАД –зависимые катализируют реакции окисления веществ с образованием перекиси водорода. Процесс полного восстановления О2 до Н2 О более энергозависимый, чем процессы неполного восстановления, и осуществляется конечным ферментом дыхательной цепи митохондрий - цитохромоксидазой. Оксигеназный путь окисления . 1.Не дает клетке энергии. 2.Происходит на мембранах эндоплазматического ретикулума(микросомах). 3.Микросомальным окислением осуществляется альфа-гамма окисление ЖК,синтез ненасыщенных ЖК,стероидов,обезвреживание ксенобиотиков. 4.О2 включается в субстрат с образованием гидроксильной или карбоксильной групп. -Выделяют 2 вида оксигеназ. 1.диоксигеназы –включающие в молекулу субстрата два атома молекулы О2. 2.монооксигеназы(гидроксилазы)один атом молекулы О2 включается в субстрат, а второй атом восстанавливается до воды.(гидроксилирование ксенобиотиков).
Активатором О2 при этом является цитохром Р450 Свободные радикалы - это атомы или группы химически связанных атомов или молекулы которые имеют неспаренные электроны на внешний валентной орбитали, то есть свободные валентности, наличие которых определяет их высокую химическую реакционную способность и магнитный момент(магнетизм).
Процессы, в которых участвуют эти свободные радикалы, являются обязательным атрибутом нормального аэробного метаболизма. - О2-  - супероксидный радикал- НО2-  - гидроперекисный радикал - ОН -  - гидроксильный радикал- Н2 О2  - пероксид водорода Эти соединения обладают высокой реакционной способностью и получили название активных форм кислорода (АФК).  АФК образуются 1.Внутриклеточно (в митохондриях ,микросомах, перосисомах).2. Внеклеточно (в процессе фагоцитоза).
АФК - нестабильные соединения.
Известно, что время жизни АФК в биологических системах очень коротко.
Соответственно времени жизни изменяется и величина диффузии каждого из них в живых организмах. Кроме продуктов восстановления кислорода, к АФК относят также:
- молекулы кислорода в синглетном состоянии (1 О2)- окисел азота (NО)- пероксинитрит (ОNОО)- гипогалогениты (НОСl, НОВг, НОJ)- а также продукты перекисного окисления липидов(ПОЛ) - перекисные (RО2-) и алкоксильные (RО)радикалы.
Свободнорадикальные реакции, которые происходят в организме, непосредственно ведут к образованию эндогенного кислорода.
Такой механизм ведёт к постоянному поддержанию в клетках высокого напряжения кислорода, что стимулирует работу митохондрий, поддерживает кислородный гомеостаз и обеспечивает высокую интенсивность аэробного метаболизма.  В условиях нормально функционирующего организма ПОЛ является физиологическим процессом,способствующим обновлению клеточных мембран и внутриклеточных структур. Поддержание оптимального уровня перекисных процессов осуществляется с помощью ферментативного и неферментативного компонентов антиоксидантной системы.
Ферментативная защита клеток. 1.Супероксиддисмутазы-превращение супероксидного радикала в перекись водорода. 2.Каталазы(разложение перекиси водорода на Н2 О и О2). 3.Глутатионпероксидазы – главная система защиты эритроцитов от разрушительного действия Н2 О2.В качестве кофермента – глутатионпероксидазы выступает трипептид-глутатион.
Неферментативная защита. 1.Вит.
Е – защита ненасыщенных ЖК клеточных мембран от перекисного окисления , SH-групп мембранных белков,двойных связей кротинов и Вит.
А 2.Вит Е – (с Вит.
С) способствует включению селена в состав активного центра глутатионпероксидазы – контролирующей синтез гема и цитохромов,стабилизирующей биологические мембраны.
При глубоких дистрофических энергодефицитных состояниях эти процессы угнетаются, что ведёт к появлению токсических концентраций недоокисленных метаболитов. Кислородные свободные радикалы принимают участие:
- в метаболизме ксенобиотиков в организме; - при повреждениях, вызванных ишемией и реперфузией;
- в онтогенезе и в клеточной пролиферации; - в регуляции тонуса сосудов; - при воспалении; - при бактериальных и вирусных инфекциях; - в регуляции метаболических процессов как внутриклеточные мессенджеры; - в канцерогенезе; - в атерогенезе;
- при старении и т.д.
В человеческом организме выявлено много систем, которые продуцируют активные формы кислорода, как в физиологических условиях, так и в патологических.
Это образование кислородных свободных радикалов:
- в дыхательной цепи митохондрий; - в электронно-транспортной цепи микросом; - путём перехода оксигемоглобина в метгемоглобин; - во время метаболизма арахидоновой кислоты; - в реакции гипоксантин-ксантиноксидаза; - при биосинтезе и окислении катехоламинов; - под воздействием ионизирующего излучения, озона, NO, NO2; - при фотолизе и функциональной активности фагоцитирующих клетоккрови (нейтрофилов, моноцитов, макрофагов.
К Na Сl- К Na Сl- Са++ Са++ К Na Сl- Са++ Изменение химических синтезов, функции клетки, ткани, органа Лечебные эффекты препаратов ЭНДОГЕННЫЕ ЛИГАНДЫ и ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ОСНОВНЫЕ ТИПЫ РЕЦЕПТОРОВ Рецепторы ферментных комплексов Рецепторы мембранных носителей Рецепторы вольтаж-контролируемых ионных каналов Рецепторы лиганд-контролируемых ионных каналов Рецепторы с внутриклеточной ферментной активностью Рецепторы, связанные с G белками Рецепторы цитоплазмы и ядра Gs Gi Изменение кинетики биохимических реакций Перенос веществ не зависимо от градиентов концентраций Изменение поляризации клеточных и внутри-клеточных мембран.
Метаболотропное действие Контроль заряда мембран, транскрипции и трансляции.
Стержневая компонента гомеостаза – промежуточный обмен ГЛЮКОЗА ПВК ЦТК МК Сопряжение окисления и фосфорилирования ОКИСЛЕНИЕ Н+ О2 ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ Н+ НРО3 4 реакции окислительного фосфорилирования.
NAD FAD Убихинон Цитохром 1 2 3 4 Гипоксия снижает активность цитохромов дыхательной цепи митохондрий,происходит неполное электронное восстановление О2 с образованием Н2 О2 – ключевого момента автоматического запуска перекисных процессов.
Развивается неконтролируемый рост концентрации АФК. Этот процесс поддерживается одновременным ингибированием ферментативного компонента антиоксидантной системы.
Снижение выхода АТФ НАРУШЕНИЕ РАБОТЫ БЕЛКОВ-ПЕРЕНОСЧИКОВ КАТИОННЫХ КАНАЛОВ. 1.К-Na АТФ-азы 2.Са –зависимой АТФ-азы 3.Протонной помпы Са внутри клетки 10(-7) Са в межклеточном пространстве 10(-3) ВЫРАВНИВАНИЕ КОНЦЕНТРАЦИЙ ВВИДУ НЕХВАТКИ ЭНЕРГИИ И ОБРАЗОВАНИЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ КАНАЛОВ ПУТЕМ ПРОСТОЙ ДИФФУЗИИ, ПО ГРАДИЕНТУ КОНЦЕНТРАЦИИ. Са внутриклеточно связываясь в избытке со специфическим белком – кальмодулином блокирует внутриклеточный метаболизм + вызывает вазоконстрикцию.
Наростание внутриклеточно ионов Са и ионов Сl приводит к образованию хлорида кальция – обладающегодополнительным некротическим действием.
Н2 О2 – ЗЛЕЙШИЙ ВРАГ ЭРИТРОЦИТТОВ. Ввиду переменной валентности железа. Fe2+ + H2 O2 = OH- + .OH + Fe3+ Следовательно, активация окислительно-восстановительных процессов, с одной стороны, обеспечивает кислородный обмен и высокий субстратный потенциал, а с другой - эффективную утилизацию недоокисленных субстратов и мобилизацию их в окислительных процессах, что ведёт к высокой интенсивности окислительно-восстановительных реакций, к синтезу макроэргических интермедиатов и активности анаболического обмена, который, собственно, и поддерживает высокую эффективность ферментативной антиоксидантной защиты.
Принципиальный поход к цитопротекции ЛЮБОГО ГЕНЕЗА 1 2 3 Лечение транскрипционных нарушений Лечение цитокинового дисбаланса Лечение метаболических нарушений Лечение эксайтотоксичности Лечение оксидативного стресса 4 5 Мембраны клеток: нарушение композиции бимолеклярного липидного слоя мембран Цитоскелет:↑Н+↑ свободных радикаловсдвиг НАД+/НАДН ацидоз, отек, ишемия, эксайтотоксичность, накопление МНи СММобразование АФК ИДЕАЛЬНЫЙ ЦИТОПРОТЕКТОР ДОЛЖНЕН ОКАЗЫВАТЬ СЛЕДУЮЩИЕ ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ:
СНИЖАТЬ КИСЛОРОДНЫЙ ЗАПРОС КЛЕТОК И ТКАНЕЙ, УВЕЛИЧИВАТЬ КПД ТКАНЕВОГО ДЫХАНИЯПОДДЕРЖИВАТЬ И «РАСТОРМАЖИВАТЬ» ГЛИКОЛИЗ «НА ВЫХОДЕ»АКТИВИРОВАТЬ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ (В АСТРОЦИТАХ)СНИЖАТЬ ЛАКТАТ-АЦИДОЗЗАМЕДЛЯТЬ НЕФОСФОРИЛИРУЮЩИЕ ВИДЫ ОКИСЛЕНИЯ (свободно-радикальное окисдение)ЛИМИТИРОВАТЬ ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТЬ И «ВТОРИЧНЫЕ КАСКАДЫ» ИШЕМИИСОХРАНЯТЬ ХИМИЧЕСКИЕ СИНТЕЗЫ РНК ВЫВОД :
АНТИГИПОКСАНТ ДОЛЖЕН ПРЕПЯТСТВОВАТЬ РАЗВИТИЮ:
ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО АЦИДОЗА И ЛЮБЫМ ПУТЕМ АКТИВИРОВАТЬ ГЛИКОЛИЗОКСИДАТИВНОГО СТРЕССАМЕДИАТОРНОГО СДВИГАЦИТОКИНОВОГО ДИСБАЛАНСАЭТО ОЗНАЧАЕТ, ЧТО ЭФФЕКТИВНЫЙ «АНТИГИПОКСАНТ» ДОЛЖЕНВОЗДЕЙСТВОВАТЬ КАК МИНИМУМ НА 4 КАСКАДА ГИПОКСИИ, Т.Е.БЫТЬ КОМБИНАЦИЕЙ ВЕЩЕСТВ, ингредиенты которой должны назначаться в определенной последовательности