Парадигмы лечения трижды негативного и HER-2 позитивного рака молочной железы

Формат документа: pdf
Размер документа: 0.87 Мб




Прямая ссылка будет доступна
примерно через: 45 сек.



  • Сообщить о нарушении / Abuse
    Все документы на сайте взяты из открытых источников, которые размещаются пользователями. Приносим свои глубочайшие извинения, если Ваш документ был опубликован без Вашего на то согласия.

THE LANCET ONCOLOGYПАРАДИГМЫ ЛЕЧЕНИЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО И HER-2-ПОЗИТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫCANCER CHAMELEON

THE LANCET ONCOLOGY ПАРАДИГМЫ ЛЕЧЕНИЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО И HER-2-ПОЗИТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ CANCER CHAMELEON

? Cancer Chameleon Перевод: Алина Валитова Алина Чинова Никита Кондауров Николай Амиров Валерия Кузнецова Редакторы: Кушнарев Владимир Леонов Денис Спирина Юлия Яценко Антон

Результаты клинических исследований показывают, что хирургическое вмешательство после химиотерапии может быть не оптимальной стратегией лечения пациентов с трижды негативным или HER2- позитивным раком молочной железы. Однако оценить эффект разных режимов химиотерапии возможно только после хирургии. Пациенты с обширной резидуальной инвазивной карциномой после неоадъювантной химиотерапии имеют высокий риск рецидива, метастазов. Два важных клинических исследования, CREATE-X (UMIN000000843) и KATHERINE (NCT01772472), показали хорошую безрецидивную выживаемость при терапии Капецитабином и Трастузумаб Эмтазином после хирургического лечения у пациентов как с трижды негативным, так и с HER2- позитивным раком молочной железы, с резидуальной карциномой после неоадъювантной химиотерапии. Перспектива терапии резидуальной карциномы, как наблюдалось в этих исследованиях, была утрачена, если пациенты подверглись сначала хирургическому лечению. Сегодня мы разберем персональную точку зрения на клинические исследования CREATE-X и KATHERINE в контексте других результатов адъювантной терапии начальных стадий рака молочной железы. Мы полагаем, что неоадъювантная системная терапия должна считаться новым стандартом в ведении HER2- позитивного и ER- негативного рака молочной железы даже для пациентов с операбельным раком ( T1 или Т2).

1. ВВЕДЕНИЕ Предоперационная (т.е. неоадъювантная химиотерапия) была изначально показана для пациентов, поступающих с неоперабельным раком молочной железы, с целью его перевода в операбельный. Когда было показано, что адъювантная химиотерапия имеет преимущество у пациентов с N+ ( а затем и N0) раком молочной железы, использование неоадъювантной химиотерапии было расширено и стало включать пациентов с операбельным раком. Несколько рандомизированных клинических исследований, проведенных в 1980-х и 1990-х годах, показали, что, когда тот же режим химиотерапии был применен в качестве как неоадъювантной, так и адъювантной химиотерапии, выживаемость была одинаковой 1-4. Эти исследования также показали высокие коэффициенты ответа опухоли на терапию, что часто означало, что пациенты, кому до этого требовалась мастэктомия (на основании стадии их заболевания при поступлении) были подходящими кандидатами для органосохраняющей операции. Неоадъювантная химиотерапия также привела к менее обширным резекциям у пациентов с операбельным раком, что может иметь косметические преимущества для пациентов. При этом использование неоадъювантной химиотерапии привело к клиническому и патологическому уменьшению степени пораженных подмышечных лимфатических узлов. Хотя это наблюдение имело небольшую клиническую значимость, когда диссекция подмышечных лимфоузлов была единственным хирургическим выбором для определения степени поражения подмышечных

лимфоузлов, развитие биопсии сторожевого (сигнального) лимфоузла дало возможность также снизить объем аксиллярной лимфодиссекции с помощью неоадъювантной химиотерапии 5-9. Вдобавок к этим клиническим преимуществам 10-12 использование неоадъювантной химиотерапии дает возможность наблюдать ответ опухоли in vivo. Несколько когортных исследований 13, клинических исследований 14-15 и мета-анализов 15 убедительно показали сильную корреляцию между патологическим ответом в молочной железе и подмышечных лимфоузлах и длительной выживаемостью. У пациентов, достигших полного ответа ( pCR; =ypT0/is ypN0) была отмечена отличная долгосрочная выживаемость после излечения и общая выживаемость, в то время как пациенты с остаточной карциномой показали высокий риск рецидива, который пропорционален степени резидуальной карциномы, особенно для пациентов с трижды негативным или HER2- позитивным раком молочной железы 13-15 . Для пациентов с ER+ позитивным раком молочной железы достижение полного патологического ответа [примечание: pCR - pathologic complete response - полный ответ на терапию, подтвержденный гистологическим исследованием] по-прежнему указывает на отличные долгосрочные исходы. Однако пациенты,  не достигшие полного патологического ответа, не всегда имеют плохой прогноз, преимущественно из-за высокоэффективной адъювантной эндокринной терапии 13-15 .

2. УВЕЛИЧЕНИЕ ДОЛИ ПАЦИЕНТОВ, ДОСТИГШИХ ПОЛНОГО ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА (PCR) Понимание того, что пациенты, достигшие полного патологического ответа после неоадъювантной химиотерапии, имеют отличную выживаемость без отдаленных метастазов, мотивирует усилия специалистов по разработке новых схем лечения, повышающих частоту полного патологического ответа. В трижды негативном раке молочной железы доля пациентов, достигших полного патологического ответа, варьируется от 20% до 60% в зависимости от проведенной схемы химиотерапии. Применение раз в неделю паклитаксела (80 мг/м 2 × 12 введений) запускает полный патологический ответ примерно у 20% пациентов 16, в то время как последовательное применение схемы таксанов и антрациклинов приводит к пропорциям между 35-48% ответов для пациентов с трижды негативным раком молочной железы 17. Включение карбоплатина с таксановым компонентом в дальнейшем повышает пропорцию пациентов, достигших полного патологического ответа, и составляет приблизительно 45-55% 18-22 . Двойная химиотерапия с наб- паклитакселом (125 мг/м 2) и карбоплатином ( AUC2 в 1-й день и 8-й, каждые 3 недели х 4) привело к полному патологическому ответу у 46%, тогда как химиотерапия доцетакселом (75 мг/мм 2) и карбоплатином ( AUC6 каждые

3 недели х 6) привела к полному патологическому ответу у 55% пациентов 21-22 . Последовательная химиотерапия доксорубицином, циклофосфомидом, паклитаксилом и карбоплатином (80 мг/ м2 еженедельно*12, карбоплатин AUC6 каждые 3 недели х 4) также приводит к полному патологическому ответу почти у 50% пациентов с трижды негативным раком молочной железы ( TNBC) 20. Добавление бевацизумаба приводит к увеличению ответа на терапию до 60% 18. Результаты исследования I-SPY2 23, а также предварительные результаты исследования KEYNOTE-173 24 показывают, что включение ингибиторов контрольных иммунных точек, в частности пембролизумаба, в неоадъювантную химиотерапию может также увеличивать долю пациентов, достигающих полному патологическому ответу. Однако в рандомизированном исследовании GeparNuevo 25 включение дурвалумаба  с недельным введением наб-паклитаксела (125 мг/ м2) и эпирубицина (90 мг/ м2) а также циклофосфомидом (600 мг/ м2) приводит лишь к умеренному увеличению доли пациентов, достигающих полной морфологической ремиссии (44% против 53%, в сравнении с монохимиотерапией), что не может считаться статистически значимым результатом ( p=0.287). Два крупных рандомизированных клинических исследования (KEYNOTE-522 и IMpassion-031) тестируют включение ингибиторов контрольных иммуных точек с ХТ таксанами  и антрациклинами. Эти исследования завершили набор пациентов и установят клиническую пользу препаратов как неоадъювантной терапии при трижды негативном раке молочной железы. Для HER-2 позитивного РМЖ соотношение пациенток, достигших полной морфологической ремиссии, колеблется от 20% до 80% в зависимости от режима и статуса ER опухоли. Одно исследование 26 показало, что

процентное соотношение пациентов, которые достигают полной морфологической ремиссии, составляет 20% при лечении только комбинацией трастузумаба и пертузумаба без химиотерапии. В целом добавление трастузумаба к химиотерапии примерно удваивает процент пациентов, достигших полной морфологической ремиссии, по сравнению с монохимиотерапией 27. Таргетная терапия, направленная на HER-2 путь, с помощью 2 различных агентов (т.е. трастузумаб и лапатиниб или трастузумаб и пертузумаб) в комбинации с ХТ, может в дальнейшем увеличить процент пациентов, достигших полной морфологической ремиссии. 28-30 Количество пациентов, которые достигают полной морфологической ремиссии, может доходить до 80%, когда трастузумаб и пертузумаб или трастузумаб и лапатиниб добавляются к режиму полихимиотерапии (схеме комбинированной ХТ) при эстроген-независимом и HER2- позитивном раке. 28-30 В исследовании TRYPHAENA 29 пациентки с эстроген-независимым раком молочной железы достигали полной морфологической ремиссии в 80% случаев при одновременном введении пертузумаба и трастузумаба с последовательной неоадъювантной химиотерапией антрациклинов и таксанов, и только в 45% случаях при эстроген-зависимом РМЖ 29. Сходные высокие цифры полной морфологической ремиссии (около 80%) для эстроген-независимого РМЖ были получены и в других клинических исследованиях во время 2 и 3 фазы при использовании трастузумаба или трастузумаба в сочетании с пертузумабом при одновременном последовательном применении паклитаксила и 5-фторурацила, эпирубицина и циклофосфамида в неоадъювантной химиотерапии 27,30 . Эти исследования также показали, что таргетная HER-2 терапия во время как антрациклинового, так и таксанового компонентов последовательного режима химиотерапии не улучшает показателей полной морфологической ремиссии по сравнению с

использованием HER-2 таргетной терапии только во время таксановой фазы лечения 27,29,30 . 3. ПОКАЗАТЕЛИ К ПОЛНОМУ ПАТОЛОГИЧЕСКОМУ ОТВЕТУ И ВЫЖИВАЕМОСТИ Достижение полной морфологической ремиссии ? важная цель для отдельных пациентов, т.к. это связано с почти с 90%-ой выживаемостью без метастазов. 35 Однако существует некоторая неопределенность в отношении корреляции между возросшими результатами полной морфологической ремиссии в группах клинических исследований и улучшением в безрецидивной и общей выживаемости. Большинство опубликованных рандомизированных исследований по неоадъювантной терапии показали увеличение результатов полной морфологической ремиссии (ответа), однако статистическая мощность исследований была недостаточна, чтобы доказать улучшения в безрецидивной и общей выживаемости. Только 2 опубликованных исследования 31,32 продемонстрировали статистически значимый рост безрецидивной выживаемости в экспериментальных группах с более высокой долей пациентов, достигших полной морфологической ремиссии. Третье исследование, GeparSEPTO, 33 также показало рост показателей полной морфологической ремиссии и повышение безрецидивной выживаемости при замене наб-паклитаксела на паклитаксел. Однако большинство

неоадъювантных исследований показали лишь слабые тенденции к улучшению безрецидивной и общей выживаемости 34. Неоадъювантная терапия ? это эффективный метод цитотоксической терапии первичной опухоли. Однако абсолютные цифры улучшения выживаемости всегда ниже, чем увеличение цифр полной морфологической ремиссии. Этому несоответствию способствуют несколько факторов. Во-первых, исходный прогноз по популяции пациентов ограничивает абсолютное ожидаемое увеличение выживаемости. Например, пациенты с изначально хорошим прогнозом могут иметь небольшое абсолютное увеличение в выживаемости 35. Во-вторых, доля пациентов, которые достигнут полной морфологической ремиссии, может быть выше для пациентов с хорошим первоначальным прогнозом (например, пациенты с выраженной лимфоидной инфильтрацией), которые имеют высокую выживаемость даже при отсутствии какой-либо системной терапии. В-третьих, эффективные терапевтические методы после неоадъювантной терапии (например, адъювантная эндокринная терапия) улучшают результаты в группе с минимальной остаточной болезнью и смещают кривые выживаемости ближе друг к другу, что объясняет, почему остаточная болезнь у пациентов с эстроген-зависимым раком ассоциирована с менее негативным прогнозом чем остаточная болезнь у пациентов с эстроген ? независимым раком. В-четвертых, пациенты с минимальной остаточной опухолевой нагрузкой после неоадъювантной химиотерапии имеют отличный прогноз, как и пациенты, которые достигли полной морфологической ремиссии; следовательно, если режим химиотерапии увеличивает долю пациентов, достигших полной морфологической ремиссии (прежде всего, благодаря перемещению

пациентов из категории пациентов с минимальной остаточной болезнью в категорию пациентов с полной морфологической ремиссией), чистая выгода в выживаемости от достижения полной морфологической ремиссии будет минимальной. У 3-6% пациентов с полным патоморфологическим ответом разовьются отдаленные метастазы, что связано с разницей в чувствительности к химиотерапии первичной опухоли и микрометастаза. Несмотря на эти ограничения, каждое новое поколение адъювантной химиотерапии, которое увеличивало безрецидивную и общую выживаемость, также показывало увеличение частоты полной морфологической ремиссии, при назначении в качестве неоадъювантной терапии. В целом более эффективные цитотоксические схемы могут улучшить безрецидивную и общую выживаемость, если они будут исследованы на группах пациентов с высоким риском рецидива заболевания. Существует несколько статистических моделей, которые объединяют клинические и патологические показатели  чтобы улучшить безрецидивную и общую выживаемость 36-37 .

4. УЛУЧШЕНИЕ ВЫЖИВАЕМОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С РЕЗИДУАЛЬНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОСЛЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ Одним из наиболее важных достижений в области неоадъювантной химиотерапии являются исследования, демонстрирующие  эффективность послеоперационной адъювантной цитотоксической терапии у пациентов с резидуальным трижды негативным и HER2- положительным раком молочной железы. В исследовании CREATE-X 38 оценивалась эффективность адъювантного капецитабина (1250 мг/м² два раза в день 1-14 дни, каждые 3 недели, 6-8 циклов) по сравнению с наблюдением  пациентов с HER2- отрицательным раком молочной железы, у которых наблюдалась резидуальная инвазивная опухоль после неоадъювантной химиотерапии антрациклином либо таксаном или и тем, и другим. Через 5 лет наблюдения безрецидивная выживаемость составила 83% в группе капецитабина и 74% в контрольной группе HR= 0,7; 95%, ДИ 0,53?0,93, p = 0,005). Что еще более важно, 5-летняя общая выживаемость также увеличилась при применении капецитабина по сравнению с контролем (89% против 84%, p = 0,001). Предварительный анализ подгруппы показал, что преимущество в 5-летней общей выживаемости было только в группе трижды

отрицательного рака молочной железы ( n = 286), при этом безрецидивная выживаемость составила 70% в группе капецитабина по сравнению с 56% в контрольной группе  (HR = 0,58; 95%, ДИ 0,39?0,87). Аналогично общая выживаемость составила 79% в группе капецитабина по сравнению с 70% в контрольной группе. В подгруппе ER+ опухолей ( n = 601) различия в выживаемости не были статистически значимыми. В небольших рандомизированных исследованиях был протестирован капецитабин, добавленный к различным схемам адъювантной или неоадъювантной химиотерапии 39. Хотя большинство отдельных клинических испытаний не привели к лучшим результатам, метаанализ 39 показал статистически значимое улучшение общей выживаемости при включении капецитабина в режимы адъювантной химиотерапии. Незапланированный анализ подгрупп данных исследований показал, что улучшение выживаемости в основном наблюдается при эстроген-отрицательных формах рака молочной железы 40. В двух рандомизированных исследованиях изучаются дополнительные варианты лечения пациентов с трижды негативного рака молочной железы после неоадъювантной химиотерапии. В исследовании EA1131 (NCT02445391) пациенты делились на группы с приемом капецитабина в течение 12 недель и на группы с приемом препарата платины в течение четырех циклов. В исследовании SWOG S1418 (NCT02954874) пациенты с трижды негативным рака молочной железы железы распределялись на тех, кто принимал пембролизумаб в течение года и на контрольную группу, что также позволяет использовать капецитабин в  качестве адъювантной терапии как стандарт лечения перед использованием пембролизумаба. Исследование B-55/ BIG 6-13 (NCT02032823) адъювантной терапии предназначено для пациентов с наследственным раком молочной железы с мутацией BRCA и остаточным трижды

негативного рака молочной железы после неоадъювантной химиотерапии. Пациенты случайным образом распределяются на группу олапариба или плацебо. В 3 фазе рандомизированного клинического исследования ( KATHERINE) сравнили адъювантную терапию  адо-трастузумаб-эмтанзином ( TDM1) с терапией трастузумабом в течение 14 циклов у 1486 пациентов с HER2- положительным раком молочной железы после неоадъювантной HER2- таргетной терапии и химиотерапии 41. Первичной конечной точкой была выживаемость без инвазивной карциномы. Результаты исследования были сообщены раньше срока, так как его основная конечная точка была достигнута при промежуточном анализе . Промежуточный анализ показал, что  TDM1 значительно увеличил безрецидивную выживаемость по сравнению с трастузумабом ( HR = 0,50; 95% ДИ 0,39-0,64; p <0,00001). Безрецидивная выживаемость наблюдалась у 91 пациента (12,2%) в группе TDM1 и у 165 пациентов (22,2%) в группе трастузумаба. 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 88,3% в группе T-DM1 по сравнению с 77,0% в группе трастузумаба. Отдаленные рецидивы также значительно снизились у пациентов, получавших TDM1 (HR = 0,60; 95% ДИ 0,45?0,79). Важно отметить, что улучшения наблюдались во всех подгруппах, в том числе у пациентов с ER+- раком, а также у пациентов, получавших как пертузумаб, так и трастузумаб в рамках неоадъювантной терапии. Данные о безопасности соответствовали  уже известному для TDM1 с такими побочными эффектами, как усталость, невропатия и снижение показателей эритроцитов и лейкоцитов. Параллельно исследованию KATHERINE в двух других исследованиях были установлены новые стандарты адъювантной терапии HER2- положительного рака. Исследование APHINTY показало, что добавление

пертузумаба (420 мг каждые 3 недели) к адъювантному трастузумабу в сочетании с химиотерапией увеличивало 3-летнюю безрецидивную выживаемость с 91% до 93% (HR = 0,81; 95% ДИ 0,66?1,00; p = 0,045) 42. В подгруппе пациентов высокого риска рецидива, с метастазами в лимфоузлах ( n = 3005) частота рецидивов через 3 года составила 9,2% в группе пертузумаба и 12,1% в контрольной группе ( HR = 0,77; 95% ДИ 0,62?0,96). В подгруппе пациентов с более низким риском, без метастазов в лимфоузлах ( n = 1799) не было статистически значимого уменьшения частоты рецидивов в группе пертузумаба. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило пертузумаб в сочетании с трастузумабом и химиотерапией в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии для пациентов с ранним HER2- положительным раком с высоким риском рецидива. Исследование ExteNET показало, что 1 год приема нератиниба (240 мг в день) после завершения адъювантной терапии трастузумабом в течение 12 мес также может увеличить безрецидивную выживаемость по сравнению с плацебо 43. После медианы наблюдения в 5,2 года безрецидивная выживаемость при инвазивном раке составила 90% (95% ДИ 88?92) в группе нератиниба и 88% (95% ДИ 86?89) в группе плацебо ( HR = 0,50; 95% ДИ 0,57-0,92, p = 0,008). Это было в первую очередь обусловлено эффективностью нератиниба в подгруппе ER+- пациентов ( n = 1631, HR = 0,60, 95% ДИ 0,43?0,83). Для пациентов с ER- негативным раком молочной железы ( n=1209) HR составил 0?95 и был статистически незначим (95% CI 0 ?66?1 ?35). В 2017 году FDA одобрило нератиниб для расширенного адъювантного лечения HER2- позитивного рака молочной железы после адъювантной терапии трастузумабом.

Рисунок 1. Схематическое представление о стратегиях лечения. Схема отражает клинические стадии рака молочной железы I и II, так как для III стадии  неоадъювантная химиотерапия давно является стандартом лечения, вызывая уменьшение размеров опухоли и повышению ее резектабельности. Большинство эстроген-негативных опухолей I и II стадии в настоящее время лечатся хирургическим путем. Стандарты адъювантного и неоадъювантного режимов химиотерапии, а также гормональной и таргетной анти- HER2- терапии, см. рекомендации NCCN, ASCO, ESMO, St Gallen. * Согласно исследованию APT , опухоли менее 2 см, без поражения лимфатических узлов, эстроген-рецептор-позитивные и HER2- позитивные, диагностированные у пациентов старше 50 лет, можно подвергать оперативному удалению с последующим назначением адъювантной химиотерапии в объеме еженедельного введения паклитаксела и трастузумаба. В настоящее время не существует клинических исследований либо обзорных данных, оценивающих эффективность нератиниба после адъювантной терапии TDM1, так как нератиниб и сопутствующая гормонотерапия имеют разные механизмы действия, в отличие от терапии TMD1. Может быть оправдано проведение расширенной адъювантной таргетной анти- HER2- терапии (например, нератиниб) пациентам с резидуальной инвазивной карциномой, и, следовательно, с высоким риском рецидива. pCR= полный патоморфологический ответ ( ypT0/ypTis/ypNO). RD=. TDM1= трастузумаб эмтанзин. В обоих исследованиях исходы безрецидивной выживаемости в контрольных группах подчеркивают важность выявления тех пациентов, которые имеют высокий риск рецидива, и, следовательно, которые могли бы получить пользу от применения пертузумаба либо расширенной адъювантной анти- HER2- терапии. Назначение агрессивной системной терапии после оперативного лечения является обоснованным для пациентов из группы высокого риска, обусловленным остаточной карциномой после получения неоадъювантного лечения. И APHINITY 42 и ExteNET 43 исследования  включали пациентов, получавших в большей степени адъювантную химиотерапию, чем неоадъювантную. Остается нерешенным вопрос как

объединить эти результаты с данными исследования KATHERINE, однако можно сделать некоторые экстраполяции. TDM1 обладает эффективностью при лечении пациентов с метастатическим HER2- позитивным раком молочной железы, ранее получавших терапию пертузумабом и трастузумабом. 44 В соответствии с этим наблюдением, исследование KATHERINE показало ( HR 0,54 (95% CI 0?27? 1?07), предполагая эффективность TDM1 у пациентов, получавших трастузумаб или пертузумаб (либо другой второй анти- HER2- препарат) при неоадъювантном лечении. Напротив, исследование MARIANNE 45 не смогло отразить преимущества комбинации пертузумаба и TDM1 по сравнению с монотерапией TDM1 в качестве первой линии терапии метастатического HER2- позитивного рака молочной железы. Следовательно, наиболее ускоренной стратегией неоадъювантного лечения пациентов из группы высокого риска с ранними стадиями HER-2- позитивного рака молочной железы является назначение трастузумаба и пертузумаба, и комбинированной химиотерапии, и, в случае если при оперативном лечении выявляется остаточная опухолевая ткань, назначается адъювантная терапия TDM1 на 1 год. Пациенты с эстроген-зависимым и HER2- позитивным раком молочной железы представляют особую группу, так как данные клинических исследований подтверждают эффективность как высокодозной терапии, так и более щадящих режимов лечения. В соответствии с одногрупповым исследованием АРТ ( NCT00542451) по де-эскалации адъювантной терапии, назначались еженедельно паклитаксел (80 mg/m²) одновременно с трастузумабом в течение 12 недель с последующим введением трастузумаба в течение года, с назначением или без адъювантной гормонотерапии, в зависимости от рецепторного статуса опухоли. В этом исследовании сообщалось о 23 случаях безрецидивной выживаемости, в 4 (1,0%) из которых выявлялись отдаленные метастазы

при среднем периоде наблюдения 6,5 лет. 46 Из 406 пациентов, включенных в исследование, 369 имели (91%) опухоль менее 2 см, 402 (99%) не имели поражения регионарных лимфоузлов, 272 (67%) были в возрасте 50 лет и старше на момент постановки диагноза. Для 272 пациентов (67%) с гормон-зависимым раком 7-летняя безрецидивная выживаемость составила 95% (95% CI 92? 98). Эти данные показывают, что для опухолей менее 2 см, эстроген или HER2- позитивных, без поражения регионарных лимфатических узлов  у пациентов в возрасте 50 лет и старше, де-эскалация режимов химиотерапии (с последующим назначением адъювантной гормонотерапии) несёт минимальный риск (приблизительно равный 1% возникновения отдаленных метастазов спустя 7 лет после лечения). Для пациентов с более высоким риском (которые не соответствуют вышеперечисленным критериям), будут подходить более интенсивные режимы системной терапии. После неоадъювантного лечения  пациенты с остаточной опухолью представляют группу высокого риска. В исследовании KATHERINE о HR составил 0,48 (95% CI 0?35?0 ?67) в пользу TDM1 (3- х летняя безрецидивная выживаемость ? 91%) в сравнении с трастузумабом (3-х летняя безрецидивная выживаемость ? 81%) в подгруппе гормон рецептор-позитивного рака молочной железы, которая включала 1074 пациента. Эти результаты показывают, что, во-первых, популяция пациентов с позитивными рецепторами эстрогена в исследовании KATHERINE была более подвержена риску, чем популяция в исследовании APT. Во-вторых, TDM1 улучшает безрецидивную выживаемость в этой популяции; и, в-третьих, у некоторых пациентов сохраняется повышенный риск рецидива, несмотря на прием TDM1, поскольку 3- летняя безрецидивная выживаемость составила примерно 91% в группе TDM1. HER2- таргетная терапия

демонстрирует синергизм не только с химиотерапией, но и с эндокринной терапией. Исследование ExteNET показало пользу от расширенной таргетной терапии HER2 ( т.е. нератиниба) с эндокринной терапией, и, следовательно, есть основания полагать, что нератиниб в сочетании с эндокринной терапией на второй год после завершения лечения TDM1 может улучшить терапевтические результаты у пациентов высокого риска с эстроген-рецептор-позитивным и HER2- позитивным раком. Однако не существует данных рандомизированных клинических исследований, показывающих, что добавление нератиниба к эндокринной терапии приносит пользу этой группе пациентов. 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Признание того факта, что наличие резидуальной инвазивной карциномы после неоадъювантной химиотерапии может быть использовано для определения последующего адъювантного лечения, представляет собой важный шаг в структуре лечения ранних стадий трижды негативного рака молочной железы и HER2- положительного рака молочной железы (рис. 1). Для большинства пациентов, которым требуется адъювантная химиотерапия при этих подтипах рака молочной железы, предоперационное (неоадъювантное) назначение химиотерапии имеет ряд преимуществ. Во-первых, неоадъювантная химиотерапия может привести к более высокой доле сохранения молочной

железы и меньшим объемам резекции у пациентов с раком более 2 см. Во-вторых, неоадъювантная химиотерапия приводит к снижению стадии заболевания в аксиллярной области с уменьшением объема хирургического вмешательства. В-третьих, пациенты, достигшие полного патоморфологического ответа ( pCR), могут быть уверены  в выживаемости без отдаленных рецидивов. Последнее и самое главное, пациенты с будут иметь возможность получать дальнейшую адъювантную терапию, которая улучшает долгосрочные результаты.  Было показано, что адъювантный капецитабин увеличивает безрецидивную выживаемость у пациентов с остаточным трижды негативным раком молочной железы, а адъювантный TDM1 увеличивает безрецидивную выживаемость у пациентов с остаточным HER2- позитивным раком молочной железы. Пациенты с HER2- негативным и эстроген-рецептор-позитивным раком молочной железы также имеют возможность расширенной HER2- таргетной терапии нератинибом одновременно с адъювантной эндокринной терапией. Эта возможность, которая может улучшить выживаемость, теряется, если пациенты сначала подвергаются хирургическому вмешательству. Важно подчеркнуть, что точная оценка полного патоморфологического ответа имеет решающее значение для адъювантной терапии, направленной на резидуальные инвазивные карциномы. Несколько общепринятых, но недостаточно изученных методов хирургического лечения и лучевой терапии могут помешать оценке полного патоморфологического ответа. Например, неоадъювантная лучевая терапия в надежде на лучшие косметические результаты после реконструкции молочной железы у пациентов, достигших частичного ответа, не позволит дать точную оценку ответа на химиотерапию. Биопсия сторожевого узла перед операцией, также может помешать оценке pCR, поскольку оценить ответ резецированного узла на

химиотерапию становится невозможно. При рассмотрении этих вмешательств необходимо тщательно взвесить потенциальную клиническую ценность биопсии сторожевого узла перед операцией и неоадъювантной лучевой терапии с учетом упущенной возможностью точно оценить pCR. В рекомендациях St Gallen 2017 года 47 одобрено использование неоадъювантной терапии в качестве начального лечения II и III стадии трижды негативного рака молочной железы и HER2- позитивного рака молочной железы, однако в рекомендациях NCCN 48 (2018, версия 4) по-прежнему говорится, что ?подбор терапии, основанный на плохом ответе на стандартную предоперационную химиотерапию, еще не дал улучшения результатов?. 48 Поскольку рекомендации обновляются по мере накопления доказательств, мы предлагаем рассматривать неоадъювантную терапию как новый стандарт лечения большинства трижды негативных и HER2- позитивных подтипов рака молочной железы, требующих системной адъювантной химиотерапии. 6 . СТРАТЕГИИ ПОИСКА И КРИТЕРИИ ВЫБОРА Ссылки для этой работы были найдены в результате поиска в базах данных Medline и Google Scholar, а также в тезисах докладов из симпозиумов Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology), Американского общества клинической онкологии ( American Society of Clinical Oncology) и симпозиума по раку молочной железы

в Сан-Антонио ( San Antonio Breast cancer symposium) с использованием поисковых терминов ? neoadjuvant? и ?breast cancer?. К рассмотрению допускались статьи, опубликованные с 1 января 1997 г. по 30 ноября 2018 г. При составлении рукописи учитывались результаты работ, опубликованных на английском языке, но для включения в список литературы были выбраны только наиболее значимые работы.

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1.Asselain B, Barlow W, Bartlett J, et al. Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials. Lancet Oncol 2018; 19: 27?39. 2.Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 188?94. 3.Wolmark N, Wang J, Mamounas E, Bryant J, Fisher B. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. JNCI Monogr 2001; 30: 96?102. 4.Ragaz J, Baird R, Rebbeck P, et al. Preoperative (neoadjuvant) versus postoperative adjuvant chemotherapy for stage I-II breast cancer. Long-term analysis of British Columbia randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1997; 16: 142a. 5.Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA 2013; 310: 1455?61. 6.Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, et al. Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 2013; 14: 609?18. 7.Boileau JF, Poirier B, Basik M, et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast cancer: the SN FNAC study. J Clin Oncol 2015; 33: 258?64. 8.Hunt KK, Yi M, Mittendorf EA, et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy is accurate and reduces the need for axillary dissection in breast cancer patients. Ann Surg 2009; 250: 558?66. 9.Mamounas EP, Kuehn T, Rutgers EJT, et al. Current approach of the axilla in patients with early-stage breast cancer. Lancet 2017; 17: 31451?54. 10.Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 2672?85. 11.Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, et al. Preoperative chemotherapy: updates of national surgical adjuvant breast and bowel project protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol 2008; 26: 778?85. 12.Boughey JC, Peintinger F, Meric-Bernstam F, et al. Impact of preoperative versus postoperative chemotherapy on the extent and number of surgical procedures in patients treated in randomized clinical trials for breast cancer. Ann Surg 2006; 244: 464. 13.Symmans WF, Wei C, Gould R, et al. Long-term prognostic risk after neoadjuvant chemotherapy associated with residual cancer burden and breast cancer subtype. J Clin Oncol 2017; 35: 1049?60. 14.Carey LA, Metzger R, Dees EC, et al. American Joint Committee on Cancer tumor?node?metastasis stage after neoadjuvant chemotherapy and breast cancer outcome. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1137?42. 15.Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1275?81. 16.Llombart-Cussac A, Bermejo B, Villanueva C, et al. SOLTI NeoPARP: a phase II randomized study of two schedules of iniparib plus paclitaxel versus paclitaxel alone as neoadjuvant therapy in patients with triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2015; 154: 351?57. 17.Green MC, Buzdar AU, Smith T, et al. Weekly paclitaxel improves pathologic complete remission in operable breast cancer when compared with paclitaxel once every 3 weeks. J Clin Oncol 2005; 23: 5983?92. 18.Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week p a c l i t a x e l f o l l o w e d b y d o s e - d e n s e d o x o r u b i c i n a n d cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 2014; 33: 13?21. 19.Loibl S, O?Shaughnessy J, Untch M, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 497?509. 20.von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 747?56. 21.Gluz O, Nitz U, Liedtke C, et al. Comparison of neoadjuvant nab-paclitaxel+ carboplatin vs nab-paclitaxel+gemcitabine in triple-negative breast cancer: randomized WSG-ADAPT-TN trial results. J Natl Cancer Inst 2017; 110: 628?37. 22.Sharma P, L?pez-Tarruella S, Garc?a-Saenz JA, et al. Efficacy of neoadjuvant carboplatin plus docetaxel in triple-negative breast cancer: combined analysis of two cohorts. Clin Cancer Res 2017; 23: 649?57. 23.Nanda R, Liu MC, Yau C, et al. Pembrolizumab plus standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer (BC): results from I-SPY 2. Am Soc Clin Oncol 2017; 35: 506. 24.Schmid P, Park YH, Mu?oz-Couselo E, et al. Pembrolizumab (pembro)+ chemotherapy (chemo) as neoadjuvant treatment for triple negative breast cancer (TNBC): preliminary results from KEYNOTE-173. Am Soc Clin Oncol 2017; 35: 556. 25.Loibl S, Untch M, Burchardi N, et al. Randomized phase II neoadjuvant study (GeparNuevo) to investigate the addition of durvalumab to a taxane-anthracycline containing chemotherapy in triple negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol 2018; 36: 104. 26.Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 25?32. 27.Buzdar AU, Suman VJ, Meric-Bernstam F, et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC-75) followed by paclitaxel plus trastuzumab versus paclitaxel plus trastuzumab followed by FEC-75 plus trastuzumab as neoadjuvant treatment for patients with HER2-positive breast cancer(Z1041): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 1317?25. 28.Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012; 379: 633?40. 29.Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus t r a s t u z u m a b i n c o m b i n a t i o n w i t h s t a n d a r d n e o a d j u v a n t anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 2013; 24: 2278?84. 30.Foldi J, Mougalian S, Silber A, et al. Single-arm, neoadjuvant, phase II trial of pertuzumab and trastuzumab administered concomitantly with weekly paclitaxel followed by 5-fluoruracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC) for stage I?III HER2-positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2018; 169: 333?40. 31.Hahnen E, Lederer B, Hauke J, et al. Germline mutation status, pathological complete response, and disease-free survival in triple-negative breast cancer: secondary analysis of the GeparSixto randomized clinical trial. JAMA Oncol 2017; 3: 1378?85. 32.Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet Oncol 2014; 15: 640?47. 33.Schneeweiss A, Jackisch C, Schmatloch S, et al. Survival analysis of the prospectively randomized phase III GeparSepto trial comparing neoadjuvant chemotherapy with weekly nab-paclitaxel w i t h s o l v e n t - b a s e d p a c l i t a x e l f o l l o w e d b y a n t h r a c y c l i n e / cyclophosphamide for patients with early breast cancer- GBG69. Cancer Res 2018; 78: 3?5. 34.Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014; 384: 164?72. 35.Wei W, Kurita T, Hess KR, et al. Comparison of residual risk?based eligibility vs tumor size and nodal status for power estimates in

adjuvant trials of breast cancer therapies. JAMA Oncol 2018; 4: e175092. 36.Broglio KR, Quintana M, Foster M, et al. Association of pathologic complete response to neoadjuvant therapy in HER2-positive breast cancer with long-term outcomes: a meta-analysis. JAMA Oncol 2016; 2: 751?60. 37.Hatzis C, Symmans WF, Zhang Y, et al. Relationship between complete pathologic response to neoadjuvant chemotherapy and survival in triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res 2016; 22: 26?33. 38.Masuda N, Lee S-J, Ohtani S, et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Eng J Med 2017; 376: 2147?59. 39.Zhang ZC, Xu QN, Lin SL, Li XY. Capecitabine in combination with standard (neo) adjuvant regimens in early breast cancer: survival outcome from a meta-analysis of randomized controlled trials. PloS One 2016; 11: e0164663. 40.Zujewski JA, Rubinstein L. CREATE-X a role for capecitabine in early-stage breast cancer: an analysis of available data. NPJ Breast Cancer 2017; 3: 27. 41.von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2019; 380: 617?28. 42.von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. New Engl J Med 2017; 377: 122?31. 43.Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 1688?700. 44.Dzimitrowicz H, Berger M, Vargo C, et al. T-DM1 activity in metastatic human epidermal growth factor receptor 2?positive breast cancers that received prior therapy with trastuzumab and pertuzumab. J Clin Oncol 2016; 34: 3511?17. 45.Perez EA, Barrios C, Eiermann WT, et al. Trastuzumab emtansine with or without pertuzumab versus trastuzumab plus taxane for human epidermal growth factor receptor 2-positive, advanced breast cancer: primary results from the phase III MARIANNE study. J Clin Oncol 2017; 35: 141?48. 46.Tolaney SM, Barry WT, Guo H, et al. Seven-year follow-up of adjuvant paclitaxel (T) and trastuzumab (H)(APT trial) for node-negative, HER2-positive breast cancer (BC). J Clin Oncol 2017; 35: 511. 47.Curigliano G, Burstein HJ, P Winer E, et al. De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen international expert consensus conference on the primary therapy of early breast cancer 2017. Ann Oncol 2017; 28: 1700?12. 48.Giordano SH, Elias AD, Gradishar WJ. NCCN guidelines updates: breast cancer. J Natl Compr Cancer Netw 2018; 16: 605?10.

CANCER CHAMELEON Cancer Chameleon ? это курсы и полезные материалы и курсы для онкологов, патологов и других врачей. Мы рассказываем о биологии опухолей, онкоморфологии и о том, как это можно применять клиницисту. Актуальную информацию о нас всегда можно найти на сайте ? https://bioinno.ru
X