ЛЕЧ-Биосинтез и распад пуриновых и пиримидиновы..

Формат документа: pdf
Размер документа: 1.36 Мб




Прямая ссылка будет доступна
примерно через: 45 сек.



  • Сообщить о нарушении / Abuse
    Все документы на сайте взяты из открытых источников, которые размещаются пользователями. Приносим свои глубочайшие извинения, если Ваш документ был опубликован без Вашего на то согласия.

Биосинтез и распад пуриноuob
пиримидиноuoZahlbkluo
осноZgbc
Лечебный факультет
Лектор:
Профессор В.И.Шарапов
2012

АКТУАЛЬНОСТЬ
 Одним из уни_jkZevguokойст`bой материи
яey_lkykihkh[ghklvdkZfhоспроиз_^_gbx
Это сhcklо обеспечиZxlgmde_bgh\u_
кислоты – ukhdhfhe_dmeyjgu_kh_^bg_gbyk
определенной линейной последоZl_evghklvx
мономеров -нуклеотидо.
 Цель лекции – сформироZlvij_^klZление о
химической природе нуклеотидоdZdh
структурной осно_gmde_bghых кислот.

ПЛАН ЛЕКЦИИ
 Химическая природа нуклеиноuodbkehl
 Биосинтез пиримидиноuobimjbgh\uo
оснований
 Катаболизм пуримидиновых и пуриновых
осноZgbc
 Болезни обмена пуринов и пиримидинов

Азотистые осноZgbydZdobfbq_kdZy
осноZgmde_bghых кислот
 Азотистые осноZgbyходящие khklZ\
нуклеиноuodbkehl – это ароматические
гетероциклические соединения,
производные пиримидина и пурина.
 Пиримидины содержат 6 -ти членном
цикле 2 гетероатома (азот).
 Пурины содержат 4 гетероатома (азот) 
конденсированном дигетероцикле.

Пиримидин ПуринN
N
1
2
3
4
5
6 N
N N
N
H
1
2
3
4
5 6 7
8
9

Пиримидиновые осноZgby
 Урацил Тимин ЦитозинN
N
NH 2
Цитозин
H
N
N
O
Тимин
H3C
H
H
N
N
O
O
Урацил
H
H
O O

Пуриноu_hkghания
 Аденин ГуанинN
N N
N
NH2
H N
N N
N
O
NH2
H
H

НУКЛЕОТИДЫ
 Н уклеозиды – N -гликозиды (образоZgu
азотистыми основаниями и углеh^hf)
 Нуклеотиды – азотистое основание +
углеh^ jb[haZ nhknhjgZydbkehlZ
 Нуклеотиды – субстраты синтеза ДНК и
РНК

ПереZjb\Zgb_gmde_bghых
кислот пищи
 Желудок: У нуклеопротеиноhls_iey_lky
белковый компонент (действие НС I)
 12ПК: ДНК -азы и РНК -азы панкреатического
сока - гидролиз НК до олигонуклеотидов,
 Фосфодиэстеразы – до мононуклеотидов,
 Нуклеотидазы и фосфатазы – до нуклеозидо,
 Нуклеозидфосфорилазы – до рибозо -1 -ф
и пуриновых и пиримидиноuohkgh\Zgbc

ВсасыZgb_
 ВсасыZxlkygmde_hab^ubZahlbklu_
осноZgby тонком кишечнике
 В энтероцитах большая часть пуринов
распадается до мочеhcdbkehlu
 Пищевые пурины и пиримидины не
яeyxlkyg_aZf_gbfufbnZdlhjZfbibsb
 90% нуклеотидо ldZgyokbgl_abjmxlky
из простых предшест_ggbdh de novo .

Роль пуриноbibjbfb^bgh\
организме
1. Нуклеозидтрифосфаты используются dZq_klе субстрато
синтеза ДНК и РНК (формирование триплето
генетического кода → синтез белка, пролиферация клеток)
2. Участmxl образоZgbbажных окислительно -
hkklZghительных коферменто G:>G:>NN:>
ФМН), коферментоZpbebjh\Zgby G S КоА)
3. Являются состаghcqZklvxfZdjhwj]bq_kdbokh_^bg_gbc
(нуклеотидо :LN=LNMLNPLNLLNh[_ki_qbающих
энергией k_hkghные реакции биосинтеза de_ld_b
мышечное сокращение
4. Циклические АМФ и ГМФ – lhjbqgu_ihkj_^gbdb]hjfhgh\
регулирующих k_иды обмена

Роль пуриноbibjbfb^bgh\
организме
5. Произh^gu_gmde_hlb^h – доноры актиguo
субстрато синтезе полисахаридоebib^h и
белко M>N -глюкоза, ЦДФ -холин, ЦМФ -
ацетилнейраминоZydbkehlZ)
6. Участmxl системе детоксикации ксенобиотикоb
эндогенных метаболито M>N -глюкуроноZy
кислота, ФАФС, S -аденозилметионин)
7. Аденин (Аденозин) – ha[m`^Zxsbc
нейромедиатор, регулирует работу сердца и тонус
сосудов

Схема биосинтеза пиримидино
 Для синтеза пиримидиноh]hdhevpZ
необходимы:
 Аспартат – дает атомы N1 , С4, С5, С6
 Карбамоилфосфат – дает атомы N3 и С2
 ОбразоZgb_dZj[ZfhbenhknZlZk
большой скоростью идет из глутамина и
аниона гидрокарбоната, как и в
орнитиноhfpbde_

Схема биосинтеза пиримидино
Карбамоилфосфат + аспартат →
→ Карбамоиласпартат →
→ Дигидрооротат →
→ Оротат →
→ ОротидилоZydbkehlZ:
→ УридилоZydbkehlZ MFN)

Стадии синтеза пиримидина

Суммарное ураg_gb_kbgl_aZMFN
Карбамоилфосфат + аспартат+НАД+
+ 2 АТФ+фосфорибозилдифосфат(ФРДФ)
УМФ + СО 2 + 2 АДФ+ 2 Pi + NADH+PPi
Специфические киназы катализируют:
УМФ + АТФ = УДФ + АДФ
УДФ + АТФ = УТФ + АДФ

СИНТЕЗ ЦТФ
ЦТФ образуется путем аминироZgbyMLN:
фермент ЦТФ -синтетаза:

Синтез тимидилоuogmde_h^b^h\
Нуклеотиддифосфат → тиоредоксин → d -Нуклеотиддифосфат -
эта реакция происходит только bgl_jnZam<j_Zdpbb
участm_l]emlZlbhgdhlhjucосстанаebается НАДФ.Н 2
 d -УМФ + СН 2 -ТГФК
→ Тимидинсинтетаза → d -ТМФ
ТГФК - активная форма blZfbgZ -
фолиеhcd -ты.

Схема биосинтеза пурина
 Для синтеза пуриноg_h[oh^bfu:
 Фосфорибозилдифосфат:
Р -5 -Ф + АТФ → 1ФФ -Р -5 -Ф + АМФ
пирофосфорилаза
 К нему присоединяется аминогруппа, источником
которой обычно яey_lky глутамин . Это азот N9
пурина
 К азоту N9 присоединяется остаток глицина
(атомы С4,С5, N7 )

Схема биосинтеза пурина
 К азоту N9 присоединяется формильная группа
(С8), которую переносит тетрагидрофолат
 До замыкания 5 -членного цикла к С5
присоединяется азот N3 ( аминогруппа
глутамина)
 Углерод С6 принадлежит гидрокарбонату
 N1 – это аминогруппа аспартата
 С2 также приносится тетрагидрофолатом 
b^_nhjfbevghc]jmiiu

Биосинтез пуриноuogmde_hlb^h\

Суммарное ураg_gb_kbgl_aZ
пуринов (ИМФ)
 CO2 ( гидрокарбонат)+2 (С1 -ТГФК) +
глицин + 2 глутамина + аспартат + 4АТФ +
фосфорибозилдифосфат (ФРДФ) →
ИМФ +2 глутамата+фумарат+4АДФ+4 Pi

Ключеu_ijh^mdlukbgl_aZ
азотистых осноZgbc
Пиримидины
 Ключеufkh_^bg_gb_f
яey_lky^b]b^jhhjlZl
который aZbfh^_cklует с
фосфорибозилдифосфатом
с образоZgb_fhjhlb^bg -
5 ’-монофосфата
 (ОМФ)
Пурины
 Ключеufijhf_`mlhqguf
соединением яey_lky
гипоксантин
 Синтез начинается только с
фосфорибозилдифосфата
поэтому образуется сразу
нуклеозид, содержащий
ксантин – ИНОЗИНОВАЯ
КИСЛОТА (ИМФ)

Регуляция синтеза пуриноb
пиримидинов
Пиримидины
 Ключеhcn_jf_gl -
карбамоилфосфатсинтаза
(постаsbd
карбамоилфосфата)
 Активность фермента
тормозится УТФ – конечным
продуктом пути
(ретроингибироZgb_)
 Фермент актиbjm_lky
присутстbb:LNb
фосфорибозилдифосфата
Пурины
 В присутстbb:>Nb=>N
тормозится образоZgb_
фосфорибозилдифосфата
(ретроингибироZgb_ )
 У_ebq_gb_mjhня АМФ и
ГМФ тормозит присоединения
N9 к ФРДФ
(ретроингибироZgb_)
 Биосинтез пуриноkbevgh
заbkblhlmjhня фолиеhc
кислоты (blZfbg<k) –
переносчика одноуглеродных
фрагментов

Нарушения синтеза азотистых
осноZgbcmq_ehека
 1. Прекращение процессоljZgkdjbipbb
генов и, следовательно, нарушение
синтеза белка hj]Zgbaf_
 2. Прекращение процесса репликации и,
следовательно, прекращение деления
клеток
 ПРОЯВЛЕНИЯ: у детей – резкое
замедление роста, у ajhkeuo – плохая
регенерация тканей, ускоренное старение

Продолжение
 3. Ухудшение медиаторного обмена ]hehном
мозге, ускоренная гибель нейронов
 4. Резкое снижение скорости ОВР, lhfqbke_
митохондриях – тотальный дефицит АТФ
 ПРОЯВЛЕНИЯ: ухудшение памяти, gbfZgby
мышечная и сердечная слабость, нарушение
k_oijhp_kkh\[bhkbgl_aZkgb`_gb_
kZkuания  жкт , крайне тяжелая
(апластическая ) анемия
 ПРИ ПОЛНОЙ БЛОКАДЕ СИНТЕЗА КАКОГО -
ЛИБО ИЗ АО ЧЕЛОВЕК ПОГИБАЕТ В ТЕЧЕНИЕ
НЕСКОЛЬКИХ НЕДЕЛЬ

ФолиеZydbkehlZ - приложение
протиhhimohe_ых препаратов
 Если нарушить перенос формильного
фрагмента фолиеhc кислотой, то синтез
пуринов обрыZ_lkyZместе с ним
прекращается деление клеток.
 Потребность опухолеuode_lhd фолате
ur_ihwlhfmhgbkljZ^Zxl этом
случае сильнее, чем нормальные клетки
 Блокировать работу фолиеhc кислоты
может, например, препарат метатрексат

Ингибиторы тимидилатсинтетазы
как протиhhimohe_ые препараты
 УМФ(не входит в ДНК!) легко и быстро
преjZsZ_lky ТМФ (oh^bl ДНК!) путем
метилирования при С5.
 Если нарушить процесс метилироZgby урацила
при С5, то синтез тимина станет неhafh`gufb
репликация прекратится.
 Конкурентным ингибитором синтеза тимина
яey_lkyij_iZjZl 5 -фторурацил: ijbkmlklии
F метилироZgb_ при С5 неhafh`gh.

Распад пиримидиноuo
нуклеотидовЦТФ ЦДФ ЦМ Ф Цитидин Цитозин
Урацил
Дигидроурацил
H2N C NH
O
CH2 CH2 COO- CH3COO- + NH3 + CO2
УТФ УДФ УМ Ф Уридин
P P P
P P P
рибоза
рибоза HADH2
HN
NH
CH2
CH2
O
O
H2O

Распад пуриноuogmde_hlb^h\N
N N
N
NH2
O
OH OH
H H
H
CH2
H
HO H2O NH4+
NH
N N
N
O
OH OH
H H
H
CH2
H
HO
Pi
рибозо-1-
фосфат
O
NH
N NH
N
O
NH
N
N
O
NH2 N
O
OH OH
H H
H
CH2
H
HO
Pi
рибозо-1-
фосфат NH
N
N
O
NH2 NH
NH
NH
N
O
O NH
NH3
O2
NH
NH
HN
O
O NH
O
дезаминаза пуриннуклеозид-
фосфорилаза
пуриннуклеозид-
фосфорилаза
гуаназа
ксантин-
оксидаза
ксантин-
оксидаза
Аденозин Инозин Гипоксантин
Гуанозин
Гуанин
Ксантин
М очевая кислота

 Распад пуриноuogmde_hlb^h
заканчивается образоZgb_f
плохорастhjbfh]h соединения - 2,6,8 –
тригидроксипурина - мочеhcdbkehlu.
 Усиленное образоZgb_fhq_ой
кислоты приh^bldihышению ее
уроgy кроb( гиперурикемии )

Последстby]bi_jmjbd_fbb
 Гиперурикемия сопровождается ukhdbf
уровнем мочеhcdbkehlu моче –
гиперурикурия
 Соли мочеhcdbkehlu( ураты ) также плохо
растhjbfuihwlhfmihышают риск
мочекаменной болезни
 Кристаллы мочеhcdbkehluhldeZ^uаются 
тканях, особенно h[eZklbkmklZ\h\ijb
охлаждении. Разbаются hkiZebl_evgu_
изменения kmklZах, деформация и
приступообразные боли.

«Путь спасения» пуриноuo
осноZgbc
 Путь спасения позволяет превратить
пуриновые осноZgby нуклеотиды, что
снижает образование мочеhcdbkehlu
 Под действием специальных трансфераз
происходят следующие реакции:
 Аденин + ФРДФ( 1ФФ -рибоза -5Ф) → АМФ + ФФ
 Гуанин + ФРДФ( 1ФФ -рибоза -5Ф ) → ГМФ + ФФ
 Гипок c антин + ФРДФ → ИМФ + ФФ

«Путь спасения» пурино
(продолжение)
 С нарушениями «пути спасения» сyaZgu
наследст_gguoaZ[he_ания:
 А. Подагра (наследст_ggZy]bi_jmjbd_fby –
нарушение преjZs_gbyZ^_gbgZ АМФ с
помощью аденин -фосфорибозил -трансферазы
 Б. Редкое заболеZgb_kbg^jhfE_rZ – Найхана
– нарушение преjZs_gby]bihdkZglbgZ ИМФ
(дефект фермента гипоксантин:гуанин –
фосфорибозилтрансферазы)

Причины гиперурикемии
 1.Нарушение uедения мочеhcdbkehluijb
заболеZgbyoihq_d
 2.Поur_ggh_h[jZahание мочеhcdbkehlu
 А)при избыточном потреблении пурин -
содержащих продуктов
 Б)при распаде тканей (hkiZe_gb_
злокачест_ggu_himoheb)
 В)при jh`^_gguo^_n_dlZoimlbkiZk_gby
(наследст_ggZyih^Z]jZkbg^jhfE_rZ -
Найхана)

Принципы коррекции гиперурикемии
 1. Нормализация питания (уменьшить
потребление пурин -богатых продуктов)
 2. Исключение продуктоkgb`Zxsbo рН
мочи (ухудшают вы_^_gb_b
растhjbfhklvkhe_cfhq_ой кислоты)
 3. При необходимости назначают
аллопуринол – конкурентный ингибитор
превращения ксантина fhq_ую кислоту

Диета при гиперурикемии
Содержат много пуринов
Телятина
Фасоль и другие
бобоu_
Кофе, какао, черный чай
Темный шоколад
Снижают рН мочи
 Уксус
 Алкогольные напитки
 Томатный сок и
с_`b_ihfb^hju
 Ща_evj_ень,
зеленые салаты

ЛИТЕРАТУРА
- Биохимия : учебник под редакцией Е.С. Се_jbgZ .
М.:ГЭОТАР -медиа .- 2005. - 779с.
- БерѐзоLL Короdbg Б.Ф. Биологическая химия :
Учебник. -3 -е изд. -М.: Медицина, 2004. - 704с.
- Николае:Y Биологическая химия .-М .: ООО «Мед.
информ . агентстh. - 496с.
- Ленинджер А. Осноu[bhobfbb / В 3 -х томах. - М.: Мир,
1985.
- Страйер Л. Биохимия / В 3 -х томах. - М.: Мир, 1985.
- Марри Р., Греннер Д.. Мейес П., Родуэлл В. Биохимия
чело_dZ : В 2 -х томах. Пер. с англ.: М.: Мир, 1993. - 415с.
- Бышеkdbc А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для jZqZ .-
Екатеринбург : издательско -полиграфическое предприятие
«Уральский рабочий», 1994.
X