• Название:

    РОЛЬ ДОФАМИНА В ДЕЯТЕЛЬНОСТИ МОЗГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). В. И. Циркин, В. И. Багаев, Б. Н. Бейн [2010]

  • Размер: 0.36 Мб
  • Формат: PDF
  • или
  • Сообщить о нарушении / Abuse
  • Название: Â êîíöå ñåíòÿáðÿ 1849 ãîäà Ýäãàð Àëàí Ïî óìåð îò áåøåíñòâà

Предпросмотр документа

В.И. Циркин, В.И. Багаев, Б.Н. Бейн
РОЛЬ ДОФАМИНА В ДЕЯТЕЛЬНОСТИ МОЗГА
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Кировская государственная медицинская академия
e-mail: tsirkin@list.ru.
Представлены краткие сведения о синтезе и метаболизме дофамина,
дофаминергических нейронах мозга, дофаминергических рецепторах, о роли дофамина в
деятельности системы вознаграждения, об участии дофамина в патогенезе болезни
Паркинсона, шизофрении, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и в
формировании наркомании.
The article gives brief data on dopamine synthesis and metabolism, dopaminergic neurons in
the brain and dopaminergic receptors, the role of dopamine in the reward system activity,
participation of dopamine in pathogenesis of Parkinson’s disease, schizophrenia, an attention-deficit
hyperactivity disorder (ADHD) and in mechanisms of drug addiction.

Введение Межнейрональная коммуникация в нервной системе основана
на чередовании электрических и химических процессов, которые
обеспечивают синаптическую передачу информации. Успехи молекулярной и
клеточной биологии, генетики и нейрохимии способствовали расширению
представлений о материальных основах важнейших нервных процессов –
когнитивных функций, эмоциональной окраске, организации моторики и
поведения. С воздействием на нейромедиаторные системы связано лечение
многих
нервных
заболеваний.
К
наиболее
распространённым
нейротрансмиттерам относятся амины.
Дофамин относится к биогенным аминам. Наряду с норадреналином и
адреналином он входит в группу катехоламинов и играет подобно
норадреналину, адреналину и серотонину важную роль в деятельности мозга
как медиатор дофаминергических нейронов ЦНС [7,14,19]. Дофамин также
выполняет функцию гормона - он продуцируется (как адреналин и
норадреналин) хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников;
на его долю приходится менее 20% от суммарного количества секретируемых
здесь катехоламинов [1,7,14]. Кроме того, дофамин секретируется
дофаминпродуцирующими клетками поджелудочной железы и тем самым,
вероятно, предохраняет ее и другие отделы ЖКТ от повреждения
пищеварительными ферментами [52]. Дофамин также продуцируется
интрамуральными нейронами сердца, что, вероятно, необходимо для
стимуляции сокращений неиннервированного сердца в эмбриональном
периоде [52]. Дофамин продуцируется и эпителиальными клетками амниона
обезьян [51].
Биосисинтез и метаболизм дофамина. Как нейромедиатор и как
1

гормон он синтезируется из аминокислоты тирозина [7,14,102]. Вначале под
влиянием
тирозингидролазы
образуется
диоксифенилаланин,
или
L-дигидрооксифенилаланин, или ДОФА, из которого с участием
ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. В адренергических нейронах и в
норадреналинсекретирующих хромаффинных клетках надпочечников дофамин
превращается в норадреналин (с участием дофамингидроксилазы, или
монооксигеназы), а в адренаналинпродуцирующих клетках дофамин вначале
превращается в норадреналин, который метаболизируется в адреналин с
участием фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (метилтрансферазы) и
активной формы метионина (аденозилметионина, или SAM) как донора
метильной группы. Важно отметить, что ДОФА как ключевой субстрат для
образования дофамина, норадреналина и адреналина обладает чрезвычайно
важным свойством - в отличие от них, ДОФА проникает через
гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) из крови к нейронам мозга, что позволяет
нейронам мозга использовать его для синтеза катехоламинов. По этой причине
L-ДОФА используют при лечении заболеваний, связанных с дефицитом
дофамина, в том числе болезни Паркинсона [2].
В метаболизме дофамина участвуют катехол-О-метилтрансфераза
(КОМТ) и моноаминоксидаза (МАО–А и МАО-В). При участии КОМТ
дофамин последовательно переходит в 3-метокситирамин, который
превращается в гомованилиновую кислоту, а при участии МАО из дофамина
вначале образуется дигидрооксифенилуксусная кислота (ДОФАК), а затем
гомованилиновая кислота [14,42,102].
В
организме
человека
имеется
вомероназальный
орган,
предназначенный для регуляции синтеза и метаболизма дофамина [2]. Он
находится в носовой полости и анатомически и функционально связан со
средним мозгом и базальными ганглиями. При возбуждении рецепторов этого
органа, в частности пероксидом водорода (паркон, в виде спрея - аэрозоля)
происходит нормализация обмена дофамина и серотонина в ЦНС. По этой
причине паркон рекомендован для лечения болезни Паркинсона. Синтез
дофамина в нейронах мозга также усиливают мелатонин [50], эстрогены [49],
амфетамин [9], мексидол [8].
Пресинаптическая мембрана аксонов дофаминергических нейронов
имеет в своем составе транспортер дофамина DAT1 [33,88,101,111]. Считается,
что дефект гена, контролирующего синтез DAT1, приводит к формированиию
синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) [33,88,101], а у
девушек и женщин - к патологии менструального цикла и к осложненному
течению беременности и климактерического периода [111]. Мутации гена,
контролирующего синтез транспортера ДАТ1, могут происходить у плода, если
на протяжении всей беременности мать не прекращала курить [88].
Активность DAT1 подавляют кокаин, амфетамин [67] и 17-бета-аэстрадиол
[111].
Вещества, стимулирующие или тормозящие выделение дофамина из
1

дофаминергических нейронов. Повышают выделение дофамина из нейронов
гистамин [55], нейропептид Y, фенциклидин и дизоцилпин при активации
сигма-рецепторов [30], морфин и другие агонисты опиоидных рецепторов [41],
норадреналин за счет активации альфа1-адренорецепторов [46], глутамат и
другие агонисты NMDA-рецепторов [39,100], амфетамин [46,90], кокаин [100],
кофеин и другие агонисты аденозиновых рецепторов типа А2 [89], L-аргинин,
эффект которого, вероятно, опосредуется NO [104], серотонин, флуоксетин и
другие агонисты 5-HT1- и 5-HT2-рецепторов [83], толкапон и другие
ингибиторы КОМТ [13], фенамин и номифензин [32]. Снижают выделение
дофамина аденозин и другие агонисты аденозиновых рецепторов типа А1 [89],
лептин [38] и блокаторы Са-каналов [34].
Рецепторы дофамина, агонисты и антагонисты, механизм передачи
сигнала к внутриклеточным эффекторам. Рецепторы дофамина, главным
образом, локализованы в нейронах мозга. Их относят к рецепторам,
сопряженным с G-белками. Среди них выделяют 5 видов рецепторов: D1-, D2-,
D3-, D4- и D5-, или Д1-, … Д5- [2,19,53,68,72,107]. В последние годы говорят о
двух основных классах дофаминовых рецепторов [17]: класс Д1-рецепторов
(подгруппы Д1- и Д5-рецепторов) и класс Д2-рецепторов (подгруппы Д2-, Д3- и
Д4-рецепторов); при этом чаще используется английская транскрипция в
обозначении рецепторов (D1-…D5-). Сообщается [19], что чувствительность
дофаминовых рецепторов к дофамину неодинакова - она возрастает в ряду: Д2-,
Д1-, Д4-, Д3-. Полагают, что для передачи сигнала от активированных
Д-рецепторов к G-белку рецепторы-мономеры должны объединится в
олигомеры; в частности, такая необходимость выявлена в отношении
Д2-рецепеторов [68]. Для каждого вида Д-рецепторов имеется свой путь
передачи сигнала к внутриклеточному эффектору, но в настоящее время не
представляется возможным их детально охарактеризовать. Известно, что в
передаче сигнала участвуют аденилатциклаза [19], протеинкиназа А [35] и
митоген-активируемая протеинкиназа [43], а в терминации передачи - киназы
Д-рецепторов и бета-аррестины [19,72].
Наиболее изучены свойства Д1- и Д2-рецепторов. Селективным
агонистом Д1-рецепторов является препарат SKF 38393 [19,54,103], а
селективными антагонистом - препарат SCH 39166 [19] и препарат SCH 23390
[31,81,103], используемый для определения числа Д1-рецепторов [31].
Считается, что при активации Д1-рецепторов снижается активность
аденилатциклазы и возрастает внутриклеточная концентрация цАМФ,
следствием чего является повышение проницаемости кальциевых каналов и
снижение проницаемости калиевых каналов [19].
Селективными агонистами Д2-рецепторов являются квинпирол [54],
бромокриптин [2,99], перголид [19], амфетамин [53]. Бромокриптин
применяется для подавления лактации и при лечении акромегалии [2].
Перспктивно применение бромокриптина при диабете 2 типа [99] и
1

амфетамина при СДВГ [53]. Антагонистами D2-рецепторов являются
сульпирид [26], этиклоприд [26], галоперидол [45], домперидон [19], препарат
L-741626 [53], а также спиперон, используемый для оценки числа
Д2-рецепторов [31]. Считается, что при активации Д2-рецепторов снижается
внутриклеточная концентрация цАМФ, следствием чего является уменьшение
проницаемости кальциевых каналов и рост проницаемости калиевых каналов
[19].
В последние годы большое внимание уделяется Д4-рецепторам и
мутациям их гена в связи с тем, что функция этих рецепторов связана с
поведенческими реакциями исследовательского характера и с обеспечением
процессов внимания [71,74,88,101]. Показано, что мутации в гене,
контролирующем синтез Д4-рецепторов, приводят к формированию СДВГ
[71,74,88,101], а у беременных женщин - к формированию гестоза [73].
Мутации этого гена могут возникуть у плода при постоянном курении матери,
что в последующем приводит к формированию СДВГ [88].
Одной из удивительных особенностей дофамина является то, что в
высоких и очень высоких концентрациях он помимо Д-рецепторов активирует
α- и β-адренорецепторы [2,18,19]. По этой причне дофамин успешно
применяется при шоке различного генеза, при артериальной гипотонии, при
острой сердечно-сосудистой и почечной недостаточности [2].
Дофаминергические нейроны ЦНС. Эти нейроны локализованы в 7
основных участках головного мозга. 1. В гипоталамусе, в частности, в
аркуатном, супраоптическом, вентромедиальном и паравентиркулярном ядрах;
отростки этих нейронов в составе тубероинфундибулярного пути достигают
срединного возвышения гипоталамуса, где дофамин попадает в портальную
систему гипофиза и тем самым регулирует продукцию гормонов
аденогипофиза - пролактина, гормона роста, адренокортикотропного гормона и
гормонов
средней
части
гипофиза

предшественников
меланоцитстимулирующего гормона и адренокортикотропного гормона
[2,4,62]. 2. В черной субстанции среднего мозга; их аксоны в составе
нигростриарного пути доходят до дофаминергических нейронов стратума, т.е.
хвостатого и чечевицеобразного ядрер [4,7,8,9,14,19,37,95], а также до
преганглионарных симпатических нейронов спинного мозга [81]. 3. В
стриутуме; аксоны этих нейронов доходят до таламуса, от которого
возбуждение передается к пирамидным нейронам двигательной коры
[13,32,89,90,100] и к нейронам передней ассоцитативной области коры [37,95].
4. В вентральной области покрышки (ВОП); их аксоны в составе
мезолимбического пути достигают дофаминергических нейронов прилежащего
ядра (n. accumbens) перегородки [2, 23, 106,108] 5. В прилежащем ядре
перегородки; их аксоны в составе мезокортикального пути достигают
дофаминергических нейронов префронтальной коры [11,15,46,55]. 6. В
префронатльной коре головного мозга [11,19,32,39,83]. 7. В спинном мозге; их
аксоны достигают симпатических преганглионарных нейронов спинного мозга
1

[19].
Наиболее вероятно, что большая часть дофаминергических нейронов
являются тормозными [81]. Не исключается, что дофамин может выступать в
роли нейромодулятора, усиливающего ответы нейронов на глутамат при
активации АМПА- или НМДА-рецепторов [28] и уменьшающего ответы
-адренорецепторов
нейронов
при
активации
адреналином
или
норадреналином [10]. Неоднозначны данные о способности дофамина
модулировать высвобождение норадреналина в адренергических синапсах – по
одним - он повышает его [2], а по другим - снижает [82].
Основные функции дофаминергических нейронов мозга. Вероятнее
всего, что дофаминергические нейроны гипоталамуса за счет изменения
секреции пролактостатина, пролактолиберина, соматолиберина, соматостатина,
кортиколиберина и тиролиберина в гипоталамусе тормозят продукцию
пролактина [1,2,7,78], гормона роста [2,7], тиреотрпоного гормона,
проопиомеланокортина,
адренокортикотропного
гормона,
меланоцитстимулирующего гормона [7], а также продукцию надпочнениками
катехоламинов [3] и йодсодержащих гормонов щитовидной железы [3]. В то же
время секрецию гонадолиберина и гонадотропных гормонов дофамин не
меняет [7]. Клинические наблюдения показывают, что бромокриптин как
агонист Д2-рецепторов ингибирует секрецию пролактина, подавляет
физиологическую лактацию, нормализует менструальную функцию, а у
больных с акромегалией тормозит секрецию гормона роста [2]. Установлено
[99], что бромокрептин имеет хороший клинический эффект у пациентов с
сахарным диабетом 2 типа, и это, вероятно, обусловлено усилением активности
дофаминергических нейронов гипоталамуса.
Дофаминергические нейроны стриатума, префронтальной коры и,
вероятно, гипоталамуса способствуют адекватному ответу организма на стресс,
вызванный холодом, гипоксией или шумом [106,108].
Общепризано, что дофаминергическе нейроны черной субстанции и
базальных ганглиев имеют прямое отношение к функционированию
двигательных систем мозга, в том числе экстрапирамидной системы
[2,4,8,9,13,17,32,89,89,100,104].
Возможно,
что
совместно
с
дофаминергическими нейронами коры они способствуют формированию
замысла локомоций и манипуляций [33,95]. Не исключено, что
дофаминергические нейроны наряду с серотонин- и ГАМК-ергическими
нейронами отвественны за центральное утомление, возникающее при
длительной физической нагрузке [64].
Дофаминергические нейроны играет важную роль в реализации
когнитивных процессов [19,74,86,106], в том числе памяти [15,106], внимания
[33,50,53, 60,66,71,74,80,88,95] и мышления [14,19,57].
Как
известно,
центры
регуляции
эмоций
сосредоточены
преимущественно в лимбической системе, в том числе в таких ее структурах
как гиппокамп, гипоталамус, миндалевидный комплекс, прилежащее ядро (n.
1

accumbens) и поясная извилина [11,15,19,22,24,30,41,46,55]. Нейрональные
связи между этими центрами (подкрепляющие системы) имеют дофамин-,
норадрен-, глутамат-, опиоид- и ГАМК-ергическую природу. При этом основой
подкрепления считается мезокортиколимбическая система мозга. К ней
относят такие структуры как вентральная область покрышки (ventral tegmental
area), миндалевидный комплекс, медиальный передний мозговой пучок,
прилежащее ядро (n. accumbens) и медиальная префронтальная кора. При этом
механизмы положительного подкрепления реализуются через активацию
системы вознаграждения (reward systems). Центральное звено этой системы дофаминергические нейроны А10 вентральной области покрышки и проекции
этих нейронов в прилежащее ядро (в основном, в его кору), в префронтальную
кору и в другие лимбические структуры. Процесс вознаграждения заключается
в том, что на нейроны прилежащего ядра через Д1- и Д2-рецепторы
воздействует дофамин как медиатор аксонов дофаминергических нейронов
вентральной области покрышки. Вероятно, на эти же нейроны подается
возбуждение от норадренергических нейронов голубого пятна и
серотонинергических нейронов шва продолговатого мозга. Центральная роль в
системе вознаграждения принадлежит опиоидам и их рецепторам (мю-, дельтаи каппа -), которые расположены на тормозных ГАМК-интернейронах,
контролирующих состояние дофаминергических нейронов А10 вентральной
области покрышки. Опиоиды при активации мю- и дельта-опиоидных
рецепторов тормозят ГАМК-интернейроны и тем самым снимают их тормозное
влияние на дофаминергические нейроны А10 вентральной области покрышки.
Это усиливает выделение дофамина и возбуждает дофаминергические нейроны
прилежащего
ядра,
которые
в
свою
очередь
возбуждают
дофаминчувствительные нейроны префронтальной коры. Так возникает
ощущение
награды,
или
положительные
эмоции
(наслаждение,
удовлетворение, эйфория). Если вызывать торможение дофаминергических
нейронов А10 вентральной области покрышки (при активации
каппа-опиоидных рецепторов ГАМК-нейронов) или другим способом, то
продукция дофамина в дофаминергических нейронах прилежащего ядра
снижается. Это сопровождается формирование чувства тревоги и дисфории
(синдром отмены). Считается, что дофаминергический путь является единой
точкой приложения для веществ, влияющих на мотивации (аддиктивные, или
наркогенные, агенты), а выделение дофамина из дофаминергических нейронов
прилежащего ядра – это основа эйфории, возникающей при воздействии
психоактивных веществ. В последние годы уточнено, что механизмы
активации систем вознаграждения для различных веществ могут различаться.
Так, установлено, что амфетамин повышает выброс дофамина нейронами
прилежащего ядра, а кокаин повышает выброс дофамина нейронами
префронтальной коры. Для опиатов/опиоидов такими "критическими"
структурами считаются вентральная область покрышки, прилежащее ядро,
гиппокамп и гипоталамус. Предполагается, что избыточное выделение
1

дофамина, возникающее при активации Д1-рецепторов, может приводить к
агрессии, так как у мышей дефицит фермента МАО-А способствует
формированию агрессивного поведения [102].
Такая точка зрения на природу эмоций и механизм их формирования, в
определенной степени, отличается от представлений, существовавших в конце
XX века. В частности, в то время наиболее популярной была химическая
(детекторная) теория эмоций [19,23], согласно которой эмоции первоначально
формируются за счет возбуждения нейронов гипотламуса (под влиянием
дофамина, норадреналина, серотнина, ГАМК и глутамата), в том числе за счет
возбуждения нейронов центра положительных эмоций (старт-зоны) и центра
отрицательных эмоций (стоп-зоны). Затем сигналы от этих центров поступают
к поясной извилине, которую рассматривают в качестве проекционной зоны
эмоционального анализатора. Являясь детектором дофамина, норадреналина и
серотонина, поясная извилина в зависимости от соотношения этих
нейромедиаторов формирует соотвествующую эмоцию. Регулируя этот
процесс за счет химических веществ-наркотиков, можно тем самым
искусственно формировать положительные эмоции. Ведущую роль в
формировании эмоций эта теория отдавала не дофамину и дофаминовым
рецепторам, а опиоидам и опиодиным рецепторам - в частности,
положительные эмоции возникают в том случае, если опиоидные рецепторы
старт-зоны и стоп-зоны полностью оккупировапны опиоидами; при наличии
же свободных рецепторов в обеих зонах формируются отрицательные эмоции.
Дофаминергические нейроны базальных ганглиев (бледного шара,
хвостатого ядра)