• Название:

    РОЛЬ ДОФАМИНА В ДЕЯТЕЛЬНОСТИ МОЗГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). В. И. Циркин, В. И. Багаев, Б. Н. Бейн [2010]

  • Размер: 0.36 Мб
  • Формат: PDF
  • или
  • Название: Â êîíöå ñåíòÿáðÿ 1849 ãîäà Ýäãàð Àëàí Ïî óìåð îò áåøåíñòâà

В.И. Циркин, В.И. Багаев, Б.Н. Бейн
РОЛЬ ДОФАМИНА В ДЕЯТЕЛЬНОСТИ МОЗГА
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Кировская государственная медицинская академия
e-mail: tsirkin@list.ru.
Представлены краткие сведения о синтезе и метаболизме дофамина,
дофаминергических нейронах мозга, дофаминергических рецепторах, о роли дофамина в
деятельности системы вознаграждения, об участии дофамина в патогенезе болезни
Паркинсона, шизофрении, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и в
формировании наркомании.
The article gives brief data on dopamine synthesis and metabolism, dopaminergic neurons in
the brain and dopaminergic receptors, the role of dopamine in the reward system activity,
participation of dopamine in pathogenesis of Parkinson’s disease, schizophrenia, an attention-deficit
hyperactivity disorder (ADHD) and in mechanisms of drug addiction.

Введение Межнейрональная коммуникация в нервной системе основана
на чередовании электрических и химических процессов, которые
обеспечивают синаптическую передачу информации. Успехи молекулярной и
клеточной биологии, генетики и нейрохимии способствовали расширению
представлений о материальных основах важнейших нервных процессов –
когнитивных функций, эмоциональной окраске, организации моторики и
поведения. С воздействием на нейромедиаторные системы связано лечение
многих
нервных
заболеваний.
К
наиболее
распространённым
нейротрансмиттерам относятся амины.
Дофамин относится к биогенным аминам. Наряду с норадреналином и
адреналином он входит в группу катехоламинов и играет подобно
норадреналину, адреналину и серотонину важную роль в деятельности мозга
как медиатор дофаминергических нейронов ЦНС [7,14,19]. Дофамин также
выполняет функцию гормона - он продуцируется (как адреналин и
норадреналин) хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников;
на его долю приходится менее 20% от суммарного количества секретируемых
здесь катехоламинов [1,7,14]. Кроме того, дофамин секретируется
дофаминпродуцирующими клетками поджелудочной железы и тем самым,
вероятно, предохраняет ее и другие отделы ЖКТ от повреждения
пищеварительными ферментами [52]. Дофамин также продуцируется
интрамуральными нейронами сердца, что, вероятно, необходимо для
стимуляции сокращений неиннервированного сердца в эмбриональном
периоде [52]. Дофамин продуцируется и эпителиальными клетками амниона
обезьян [51].
Биосисинтез и метаболизм дофамина. Как нейромедиатор и как
1

гормон он синтезируется из аминокислоты тирозина [7,14,102]. Вначале под
влиянием
тирозингидролазы
образуется
диоксифенилаланин,
или
L-дигидрооксифенилаланин, или ДОФА, из которого с участием
ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. В адренергических нейронах и в
норадреналинсекретирующих хромаффинных клетках надпочечников дофамин
превращается в норадреналин (с участием дофамингидроксилазы, или
монооксигеназы), а в адренаналинпродуцирующих клетках дофамин вначале
превращается в норадреналин, который метаболизируется в адреналин с
участием фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (метилтрансферазы) и
активной формы метионина (аденозилметионина, или SAM) как донора
метильной группы. Важно отметить, что ДОФА как ключевой субстрат для
образования дофамина, норадреналина и адреналина обладает чрезвычайно
важным свойством - в отличие от них, ДОФА проникает через
гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) из крови к нейронам мозга, что позволяет
нейронам мозга использовать его для синтеза катехоламинов. По этой причине
L-ДОФА используют при лечении заболеваний, связанных с дефицитом
дофамина, в том числе болезни Паркинсона [2].
В метаболизме дофамина участвуют катехол-О-метилтрансфераза
(КОМТ) и моноаминоксидаза (МАО–А и МАО-В). При участии КОМТ
дофамин последовательно переходит в 3-метокситирамин, который
превращается в гомованилиновую кислоту, а при участии МАО из дофамина
вначале образуется дигидрооксифенилуксусная кислота (ДОФАК), а затем
гомованилиновая кислота [14,42,102].
В
организме
человека
имеется
вомероназальный
орган,
предназначенный для регуляции синтеза и метаболизма дофамина [2]. Он
находится в носовой полости и анатомически и функционально связан со
средним мозгом и базальными ганглиями. При возбуждении рецепторов этого
органа, в частности пероксидом водорода (паркон, в виде спрея - аэрозоля)
происходит нормализация обмена дофамина и серотонина в ЦНС. По этой
причине паркон рекомендован для лечения болезни Паркинсона. Синтез
дофамина в нейронах мозга также усиливают мелатонин [50], эстрогены [49],
амфетамин [9], мексидол [8].
Пресинаптическая мембрана аксонов дофаминергических нейронов
имеет в своем составе транспортер дофамина DAT1 [33,88,101,111]. Считается,
что дефект гена, контролирующего синтез DAT1, приводит к формированиию
синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) [33,88,101], а у
девушек и женщин - к патологии менструального цикла и к осложненному
течению беременности и климактерического периода [111]. Мутации гена,
контролирующего синтез транспортера ДАТ1, могут происходить у плода, если
на протяжении всей беременности мать не прекращала курить [88].
Активность DAT1 подавляют кокаин, амфетамин [67] и 17-бета-аэстрадиол
[111].
Вещества, стимулирующие или тормозящие выделение дофамина из
1

дофаминергических нейронов. Повышают выделение дофамина из нейронов
гистамин [55], нейропептид Y, фенциклидин и дизоцилпин при активации
сигма-рецепторов [30], морфин и другие агонисты опиоидных рецепторов [41],
норадреналин за счет активации альфа1-адренорецепторов [46], глутамат и
другие агонисты NMDA-рецепторов [39,100], амфетамин [46,90], кокаин [100],
кофеин и другие агонисты аденозиновых рецепторов типа А2 [89], L-аргинин,
эффект которого, вероятно, опосредуется NO [104], серотонин, флуоксетин и
другие агонисты 5-HT1- и 5-HT2-рецепторов [83], толкапон и другие
ингибиторы КОМТ [13], фенамин и номифензин [32]. Снижают выделение
дофамина аденозин и другие агонисты аденозиновых рецепторов типа А1 [89],
лептин [38] и блокаторы Са-каналов [34].
Рецепторы дофамина, агонисты и антагонисты, механизм передачи
сигнала к внутриклеточным эффекторам. Рецепторы дофамина, главным
образом, локализованы в нейронах мозга. Их относят к рецепторам,
сопряженным с G-белками. Среди них выделяют 5 видов рецепторов: D1-, D2-,
D3-, D4- и D5-, или Д1-, … Д5- [2,19,53,68,72,107]. В последние годы говорят о
двух основных классах дофаминовых рецепторов [17]: класс Д1-рецепторов
(подгруппы Д1- и Д5-рецепторов) и класс Д2-рецепторов (подгруппы Д2-, Д3- и
Д4-рецепторов); при этом чаще используется английская транскрипция в
обозначении рецепторов (D1-…D5-). Сообщается [19], что чувствительность
дофаминовых рецепторов к дофамину неодинакова - она возрастает в ряду: Д2-,
Д1-, Д4-, Д3-. Полагают, что для передачи сигнала от активированных
Д-рецепторов к G-белку рецепторы-мономеры должны объединится в
олигомеры; в частности, такая необходимость выявлена в отношении
Д2-рецепеторов [68]. Для каждого вида Д-рецепторов имеется свой путь
передачи сигнала к внутриклеточному эффектору, но в настоящее время не
представляется возможным их детально охарактеризовать. Известно, что в
передаче сигнала участвуют аденилатциклаза [19], протеинкиназа А [35] и
митоген-активируемая протеинкиназа [43], а в терминации передачи - киназы
Д-рецепторов и бета-аррестины [19,72].
Наиболее изучены свойства Д1- и Д2-рецепторов. Селективным
агонистом Д1-рецепторов является препарат SKF 38393 [19,54,103], а
селективными антагонистом - препарат SCH 39166 [19] и препарат SCH 23390
[31,81,103], используемый для определения числа Д1-рецепторов [31].
Считается, что при активации Д1-рецепторов снижается активность
аденилатциклазы и возрастает внутриклеточная концентрация цАМФ,
следствием чего является повышение проницаемости кальциевых каналов и
снижение проницаемости калиевых каналов [19].
Селективными агонистами Д2-рецепторов являются квинпирол [54],
бромокриптин [2,99], перголид [19], амфетамин [53]. Бромокриптин
применяется для подавления лактации и при лечении акромегалии [2].
Перспктивно применение бромокриптина при диабете 2 типа [99] и
1

амфетамина при СДВГ [53]. Антагонистами D2-рецепторов являются
сульпирид [26], этиклоприд [26], галоперидол [45], домперидон [19], препарат
L-741626 [53], а также спиперон, используемый для оценки числа
Д2-рецепторов [31]. Считается, что при активации Д2-рецепторов снижается
внутриклеточная концентрация цАМФ, следствием чего является уменьшение
проницаемости кальциевых каналов и рост проницаемости калиевых каналов
[19].
В последние годы большое внимание уделяется Д4-рецепторам и
мутациям их гена в связи с тем, что функция этих рецепторов связана с
поведенческими реакциями исследовательского характера и с обеспечением
процессов внимания [71,74,88,101]. Показано, что мутации в гене,
контролирующем синтез Д4-рецепторов, приводят к формированию СДВГ
[71,74,88,101], а у беременных женщин - к формированию гестоза [73].
Мутации этого гена могут возникуть у плода при постоянном курении матери,
что в последующем приводит к формированию СДВГ [88].
Одной из удивительных особенностей дофамина является то, что в
высоких и очень высоких концентрациях он помимо Д-рецепторов активирует
α- и β-адренорецепторы [2,18,19]. По этой причне дофамин успешно
применяется при шоке различного генеза, при артериальной гипотонии, при
острой сердечно-сосудистой и почечной недостаточности [2].
Дофаминергические нейроны ЦНС. Эти нейроны локализованы в 7
основных участках головного мозга. 1. В гипоталамусе, в частности, в
аркуатном, супраоптическом, вентромедиальном и паравентиркулярном ядрах;
отростки этих нейронов в составе тубероинфундибулярного пути достигают
срединного возвышения гипоталамуса, где дофамин попадает в портальную
систему гипофиза и тем самым регулирует продукцию гормонов
аденогипофиза - пролактина, гормона роста, адренокортикотропного гормона и
гормонов
средней
части
гипофиза

предшественников
меланоцитстимулирующего гормона и адренокортикотропного гормона
[2,4,62]. 2. В черной субстанции среднего мозга; их аксоны в составе
нигростриарного пути доходят до дофаминергических нейронов стратума, т.е.
хвостатого и чечевицеобразного ядрер [4,7,8,9,14,19,37,95], а также до
преганглионарных симпатических нейронов спинного мозга [81]. 3. В
стриутуме; аксоны этих нейронов доходят до таламуса, от которого
возбуждение передается к пирамидным нейронам двигательной коры
[13,32,89,90,100] и к нейронам передней ассоцитативной области коры [37,95].
4. В вентральной области покрышки (ВОП); их аксоны в составе
мезолимбического пути достигают дофаминергических нейронов прилежащего
ядра (n. accumbens) перегородки [2, 23, 106,108] 5. В прилежащем ядре
перегородки; их аксоны в составе мезокортикального пути достигают
дофаминергических нейронов префронтальной коры [11,15,46,55]. 6. В
префронатльной коре головного мозга [11,19,32,39,83]. 7. В спинном мозге; их
аксоны достигают симпатических преганглионарных нейронов спинного мозга
1

[19].
Наиболее вероятно, что большая часть дофаминергических нейронов
являются тормозными [81]. Не исключается, что дофамин может выступать в
роли нейромодулятора, усиливающего ответы нейронов на глутамат при
активации АМПА- или НМДА-рецепторов [28] и уменьшающего ответы
-адренорецепторов
нейронов
при
активации
адреналином
или
норадреналином [10]. Неоднозначны данные о способности дофамина
модулировать высвобождение норадреналина в адренергических синапсах – по
одним - он повышает его [2], а по другим - снижает [82].
Основные функции дофаминергических нейронов мозга. Вероятнее
всего, что дофаминергические нейроны гипоталамуса за счет изменения
секреции пролактостатина, пролактолиберина, соматолиберина, соматостатина,
кортиколиберина и тиролиберина в гипоталамусе тормозят продукцию
пролактина [1,2,7,78], гормона роста [2,7], тиреотрпоного гормона,
проопиомеланокортина,
адренокортикотропного
гормона,
меланоцитстимулирующего гормона [7], а также продукцию надпочнениками
катехоламинов [3] и йодсодержащих гормонов щитовидной железы [3]. В то же
время секрецию гонадолиберина и гонадотропных гормонов дофамин не
меняет [7]. Клинические наблюдения показывают, что бромокриптин как
агонист Д2-рецепторов ингибирует секрецию пролактина, подавляет
физиологическую лактацию, нормализует менструальную функцию, а у
больных с акромегалией тормозит секрецию гормона роста [2]. Установлено
[99], что бромокрептин имеет хороший клинический эффект у пациентов с
сахарным диабетом 2 типа, и это, вероятно, обусловлено усилением активности
дофаминергических нейронов гипоталамуса.
Дофаминергические нейроны стриатума, префронтальной коры и,
вероятно, гипоталамуса способствуют адекватному ответу организма на стресс,
вызванный холодом, гипоксией или шумом [106,108].
Общепризано, что дофаминергическе нейроны черной субстанции и
базальных ганглиев имеют прямое отношение к функционированию
двигательных систем мозга, в том числе экстрапирамидной системы
[2,4,8,9,13,17,32,89,89,100,104].
Возможно,
что
совместно
с
дофаминергическими нейронами коры они способствуют формированию
замысла локомоций и манипуляций [33,95]. Не исключено, что
дофаминергические нейроны наряду с серотонин- и ГАМК-ергическими
нейронами отвественны за центральное утомление, возникающее при
длительной физической нагрузке [64].
Дофаминергические нейроны играет важную роль в реализации
когнитивных процессов [19,74,86,106], в том числе памяти [15,106], внимания
[33,50,53, 60,66,71,74,80,88,95] и мышления [14,19,57].
Как
известно,
центры
регуляции
эмоций
сосредоточены
преимущественно в лимбической системе, в том числе в таких ее структурах
как гиппокамп, гипоталамус, миндалевидный комплекс, прилежащее ядро (n.
1

accumbens) и поясная извилина [11,15,19,22,24,30,41,46,55]. Нейрональные
связи между этими центрами (подкрепляющие системы) имеют дофамин-,
норадрен-, глутамат-, опиоид- и ГАМК-ергическую природу. При этом основой
подкрепления считается мезокортиколимбическая система мозга. К ней
относят такие структуры как вентральная область покрышки (ventral tegmental
area), миндалевидный комплекс, медиальный передний мозговой пучок,
прилежащее ядро (n. accumbens) и медиальная префронтальная кора. При этом
механизмы положительного подкрепления реализуются через активацию
системы вознаграждения (reward systems). Центральное звено этой системы дофаминергические нейроны А10 вентральной области покрышки и проекции
этих нейронов в прилежащее ядро (в основном, в его кору), в префронтальную
кору и в другие лимбические структуры. Процесс вознаграждения заключается
в том, что на нейроны прилежащего ядра через Д1- и Д2-рецепторы
воздействует дофамин как медиатор аксонов дофаминергических нейронов
вентральной области покрышки. Вероятно, на эти же нейроны подается
возбуждение от норадренергических нейронов голубого пятна и
серотонинергических нейронов шва продолговатого мозга. Центральная роль в
системе вознаграждения принадлежит опиоидам и их рецепторам (мю-, дельтаи каппа -), которые расположены на тормозных ГАМК-интернейронах,
контролирующих состояние дофаминергических нейронов А10 вентральной
области покрышки. Опиоиды при активации мю- и дельта-опиоидных
рецепторов тормозят ГАМК-интернейроны и тем самым снимают их тормозное
влияние на дофаминергические нейроны А10 вентральной области покрышки.
Это усиливает выделение дофамина и возбуждает дофаминергические нейроны
прилежащего
ядра,
которые
в
свою
очередь
возбуждают
дофаминчувствительные нейроны префронтальной коры. Так возникает
ощущение
награды,
или
положительные
эмоции
(наслаждение,
удовлетворение, эйфория). Если вызывать торможение дофаминергических
нейронов А10 вентральной области покрышки (при активации
каппа-опиоидных рецепторов ГАМК-нейронов) или другим способом, то
продукция дофамина в дофаминергических нейронах прилежащего ядра
снижается. Это сопровождается формирование чувства тревоги и дисфории
(синдром отмены). Считается, что дофаминергический путь является единой
точкой приложения для веществ, влияющих на мотивации (аддиктивные, или
наркогенные, агенты), а выделение дофамина из дофаминергических нейронов
прилежащего ядра – это основа эйфории, возникающей при воздействии
психоактивных веществ. В последние годы уточнено, что механизмы
активации систем вознаграждения для различных веществ могут различаться.
Так, установлено, что амфетамин повышает выброс дофамина нейронами
прилежащего ядра, а кокаин повышает выброс дофамина нейронами
префронтальной коры. Для опиатов/опиоидов такими "критическими"
структурами считаются вентральная область покрышки, прилежащее ядро,
гиппокамп и гипоталамус. Предполагается, что избыточное выделение
1

дофамина, возникающее при активации Д1-рецепторов, может приводить к
агрессии, так как у мышей дефицит фермента МАО-А способствует
формированию агрессивного поведения [102].
Такая точка зрения на природу эмоций и механизм их формирования, в
определенной степени, отличается от представлений, существовавших в конце
XX века. В частности, в то время наиболее популярной была химическая
(детекторная) теория эмоций [19,23], согласно которой эмоции первоначально
формируются за счет возбуждения нейронов гипотламуса (под влиянием
дофамина, норадреналина, серотнина, ГАМК и глутамата), в том числе за счет
возбуждения нейронов центра положительных эмоций (старт-зоны) и центра
отрицательных эмоций (стоп-зоны). Затем сигналы от этих центров поступают
к поясной извилине, которую рассматривают в качестве проекционной зоны
эмоционального анализатора. Являясь детектором дофамина, норадреналина и
серотонина, поясная извилина в зависимости от соотношения этих
нейромедиаторов формирует соотвествующую эмоцию. Регулируя этот
процесс за счет химических веществ-наркотиков, можно тем самым
искусственно формировать положительные эмоции. Ведущую роль в
формировании эмоций эта теория отдавала не дофамину и дофаминовым
рецепторам, а опиоидам и опиодиным рецепторам - в частности,
положительные эмоции возникают в том случае, если опиоидные рецепторы
старт-зоны и стоп-зоны полностью оккупировапны опиоидами; при наличии
же свободных рецепторов в обеих зонах формируются отрицательные эмоции.
Дофаминергические нейроны базальных ганглиев (бледного шара,
хвостатого ядра) и прилежащего ядра, т.е. тех же нейронов, что ответственны
за формирование эмоций, участвуют у человека и в формировании ощущения
боли в ноцицептивном анализаторе, повышая выделение дофамина в ответ на
болевую импульсацию, как это было показано при позитронно-эмиссионной
томографии мозговых структур [98].
Патология Утрата дееспособности дофаминергических нейронов
гипоталамуса может приводить к нарушению полового созревания,
менструальной функции и лактации [2]. Нарушение деятельности нейронов
черной субстнации и стриатума ведет к формированию болезни Паркинсона,
синдрома паркинсонизма плюс (при полисистемных дегенеративных и
наследственных заболеваниях ЦНС, в том числе, при стрионигральной
дегенерации,
прогрессирующем
супрануклеарном
параличе,
оливопонтоцеребеллярной
атрофии,
идиопатической
ортостатической
гипотензии, болезни Альцгеймера, болезни Пика, гепатоцеребральной
дегенерации, хорее Гентингтона, семейной кальцификации базальных ганглиев
и др.) и к формированию симптоматического паркинсонизма - сосудистого,
лекарственного,
посттравматического,
постэнцефалитического
генеза
[2,4,8,9,13,17,32,89,90,100,104], а также к формированию синдрома дефицита
внимания с гиперактивностью, или СДВГ [95]. Нарушение деятельности
нейронов вентральной области покрышки (ВОП), прилежащего ядра (n.
1

accumbens) и префронтальной коры ведет к формированию шизофрении
[14,19,57,106], СДВГ [107], депрессии [2,14,19,108], наркомании, алкоголизму
и табакокурению [11,15,23,24,29,30,41,44,46,47,58, 65,70,84].
Болезнь Паркинсона и паркинсонизм как результат дефицита
дофамина. Болезнь Паркинсона - одна из самых распространенных. В
возрастной группе до 65 лет она наблюдается у 1% людей, от 65 до 75 лет – у
2%, а после 75 лет - у 3–4% [17]. Эта болезнь проявляется гипертонусом мышц,
или ригидностью (с симптомом “зубчатого колеса”), акинезией, тремором,
постуральной неустойчивостью, которая появляется по мере прогрессирования
болезни, а также другими симптомами, указывающими на нарушение
процессов управления скелетной мускулатурой. Патогенез их связан с
прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, снижением в них
активности тирозингидроксилазы и ДОФА-декарбоксилазы, в результате чего
снижается эффективность тормозных дофаминергических воздействий (из-за
дефицита дофамина) и одновременно возрастает активность холинергических
и глутаматергических воздействий [2,7,14,17,19]. Первые симптомы болезни
Паркинсона появляются лишь после гибели 70% нигростриарных нейронов (в
этом случае уровень дофамина снижается на 80% от исходного уровня).
Клиническое подтверждение болезни Паркинсона дает позитронно–
эмиссионная томография мозга [17]. Доказательством участия дефицита
дофамина в патогенезе болезни Паркинсона являются экспериментальные
данные, полученные в опытах на крысах - повреждение дофаминергических
нейронов черной субстанции за счет введения животным 6-гидроксидофамина
вызывает формирование у них симптомов болезни Паркинсона [54,103].
Леакрственная терапия болезни Паркинсона направлена на восстаноавление
дофаминергического баланса. Эффективно применение проходящего через
ГЭБ предшественника синтеза дофамина L-ДОФА (леводопа и содержащие его
средства), агонистов Д2-рецепторов - бромокриптина и других производных
спорыньи [2,17], ингибиторов МАО-В (селегилин и разагилин) [2,7,14,17],
ингибиторов КОМТ (энтакапон, толкапон) [17], пероксида водорода - паркона,
который возбуждает рецепторы вомероназального органа и тем самым
повышает синтез дофамина в дофаминергических нейронах [2],
холинолитических средств (тригексифенидил, бипериден и трипериден) [17] и
блокаторов НМДА-рецепторов глутамата, или амантадинов (амантадина
гидрохлорид, амантадина сульфат) [17]. В ряде случаев эффективна
стереотаксическая деструкция определенных групп ядер таламуса, бледного
шара, субталамической области или хронической высокочастотной
электростимуляции
глубоких
структур
мозга
с
использованием
имплантированных электродов, при котором прерывается патологически
функционирующие паллидо–таламо–кортикальные нейрональные контуры
[17].
Дофамин и синдром дефицита внимания с гиперактивностью. СДВГ,
который ранее назывался как малые мозговые дисфункции, или ММД [50],
1

достаточно распространенное заболевание, выявляемое, чаще всего, с 7 лет
[5,12,16,20,21,33,50,53,60,66,72,74,80, 88,95,101,107]. Процент детей с СДВГ
колеблется от 2-4% до 30% [5,16,20,50]. По нашим данным, среди
первоклассников г. Кирова СДВГ наблюдается у 12,5% детей, в том числе у
13,2% мальчиков и 11,6% девочек [16,20], а среди семиклассников - у 26,3%, в
том числе у 38% мальчиколв и 12,6% девочек [12]. В последние годы все
больше утверждается представление о том, что СДВГ может наблюдаться и у
взрослых [5,12,88]. Так, по нашим данным, СДВГ отмечается у 8,8% студентов
младших курсов вузов г. Кирова, в том числе у 9,0% юношей и у 8,7% девушек
[12]. В детском и, особенно, в подростковом возрасте СДВГ у мальчиков
наблюдается чаще, чем у девочек [12,16,20,50]. Среди студентов с СДВГ
гендерные различия не выявляются [12].
Многие авторы отмечают полиморфность и неоднородность
клинического проявления СДВГ [5,21,88,101], а также большой вклад
наследственных факторов в патогенез СДВГ [5,33,71,74,88,101].
Предполагается, что в основе развития СДВГ лежит гипопродукция в
нейронах норадреналина, дофамина и серотонина [50,71,88,101] при ведущей
роли гипопродукции дофамина вследствие нарушения обратного захвата
дофамина в дофаминергических нейронах [33,50,66,88,95,101]. Для развития
СДВГ имеет значение и низкая плотность Д4-рецепторов [66,71,74,88,101]. Все
это связывают с мутациями гена, контролирующего синтез транспортера
дофамина, т.е. DAT1 [33,88,101], и гена, контролирующего синтез
Д4-рецепторов [66, 88,71,74,101]. Судя по результатам исследования 7-19
летних пациентов с СДВГ, эти мутации могут возникать в период
внутриутробного развития, если мать на протяжении беременности не
прекращала курить и/или употреблять алкоголь [88]. Полагают, что к
формированию СДВГ имеют прямое отношение нейроны черной субстанции
[95], стриатума [33], прилежащего ядра как компонента системы
вознаграждения [80], префронтальной коры [33,74,80], височно-париетальной
зоны коры [33]. Так, методом сонографии показано, что у детей с СДВГ
площадь области черной субстанции выше, чем у детей без СДВГ [95]. В связи
с представлением о дефиците дофаминергических воздействий как одной из
ведущих причин развития СДВГ в настоящее время говорят о перспективности
применения для лечения СДВГ психотических веществ, повышающих
выделение дофамина (и норадреналина) из синаптических окончаний,
например, амфетамина [50,53,60], и веществ, блокирующих обратный захват
медиатора, например, dl- трео-метилфенидата [60], агонистов Д4-рецепторов,
например, метилфенидата [50] и амфетамина [50]. Указывается на
перспективность применения дексамфетамина, обладающего свойствами
d-амфетамина и dl- трео-метилфенидата [60]. Считают, что дофамиергические
средства целесообразно применять совместно с адренергическими, так как при
СДВГ снижена продукция и норадреналина [60]. Для усиления синтеза
дофамина при лечении СДВГ предлагают [50] прием сульфата цинка (по 55 мг
1

в день), так как цинк необходим для синтеза мелатонина, который стимулирует
образование дофамина; кроме того, цинк полезен и как кофермент
дельта-6-десатуразы, участвующей в метаболизме полиненасыщенных жирных
кислот (линолевой и линоленовой кислот), входящих в состав мембран
нейронов мозга. Тем самым цинк нормализует и состав мембран нейронов.
Предлагается при лечении СДВГ применять тирозин как предшественник
дофамина и как фактор, повышающий умственную деятельность [106].
Дофамин и шизофрения. Шизофрения – это прогредиентное
психическое
заболевание,
характеризующееся
диссоциативностью
психических функций, т.е. утратой единства психических процессов с быстро
или медленно развивающимися изменениями личности особого типа и
разнообразными
продуктивными психопатологическими расстройствами.
Полагают, что дофамин имеет отношение к формированию шизофрении.
Однако остается дискуссионным вопрос о том, что вызывает шизофрению –
недостаток продукции дофамина [106], или, наоборот, его избыток [14,57,105],
в том числе в нейронах височной доли мозга [14]. Так, по мнению [57], при
дефиците тирозина снижается синтез дофамина в дофаминергических
нейронах
префронтальной
коры
больших
полушарий
(хотя
в
дофаминергических нейронах вентрального образования покрышки уровень
синтеза дофамина, по мнению этих авторов, даже повышен), что приводит к
формированию шизофрении. По этой причине при шизофрении в ряде случаев
эффективны агонисты D1- и D5-рецепторов.
В пользу гипотезы о гиперпродукции дофамина в нейронах стриатума, а
также в нейронах вентральной области покрышки (ВОП) как причине
шизофрении говорят данные позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ),
согласно которым у пациентов с шизофренией интенсивность выделения
дофамина из дофаминергических нейронов под влиянием амфетамина выше,
чем у здоровых людей [77], а также сведения о клинической эффективности
дофаминергических средств, хотя в целом они далеко неоднозначны
[2,40,105,106]. Действительно, по данным ряда авторов, при шиозфрении
эффективны блокаторы Д2-рецепторов, в том числе такие нейролептики как как
фенотиазины (хлорпромазин, или торазин, прохлорперазин, или компразин,
флуфеназин, или проликсин, тиоридазин, или мериарли) и нонфенотиазины
(халоперидол или халдол; тиотексен или наван; локсапин или локситан и др.), в
то время как агонисты Д-рецепторов, типа амфетамина, вызывают поведение,
близкое к шизофрении [19]. Однако по данным других авторов, при
шизофрении эффективны агонисты Д1- и Д5-рецепторов, компенсирующие
недостаток дофамина в нейронах префронтальной коры [40,105,106], а
антагонисты Д-рецепторов, наоборот, способствуют ее развитию у людей и
моделируют ее у лабораторных животных [40]. В обзорной
работе
[105]
указывают на эффективность лечения шизофрении с помощью
антипсихотических дофаминергических средств, среди которых авторы
выделяют три группы - атипичные антипсихотики, типичные антипсихотики и
1

частичные агонисты дофаминовых рецепторов. Авторы подчеркивают
необходимость дальнейшего изучения этого вопроса, так как эффективность
примнения этих средств не достигает 100%. Еще одним доказательством в
пользу гипердофаминергической гипотезы шизофрении являются данные
английских исследователей [56,85], согласно которым возбудитель
токсоплазмоза (Toxoplasma gondii) может стать причиной шизофрении или
маниакально-депрессивного психоза, так как, попадая от кошки в мозг
человека, в частности, в нейроны и глиоциты, возбудитель при определенных
условиях повышает содержание в мозге дофамина. Как известно, у
млекопитающих T. Gondii существует в двух сменяющих друг друга формах –
в активной и покоящейся (циста). Циста может сохраняться годами. Считается,
что около 20% людей носят в себе T. Gondii. У здорового человека T. Gondii,
как правило, не вызывает никаких симптомов. При снижении иммунного
статуса, например, у беременных женщин, или при ВИЧ-инфекции паразит
переходит в активную форму. В этом случае он интенсивно питается,
размножается и атакует клетки хозяина, а в его геноме экспрессируются два
гена, кодирующие тироксингидроксилазу (77.m00053 и 31.m00940). В итоге,
паразит
начинает
синтезировать
тирозингидроксилазу,
являющейся
бифункциональной, с участием которой
фенилаланин
и
тирозин
превращаются в L-ДОФА. В результате в мозге накапливается в больших
количествах дофамин и одновременно (под влиянием L-ДОФА) повышается
интенсивность ПОЛ. У человека заражение токсоплазмозом, по мнению этих
авторов,
может
приводить
к
развитию
шизофрении,
маниакально-депрессивного психоза (биполярного расстройства) и синдрома
Жиль де ла Турётта (непреодолимая потребность публично выкрикивать
ругательства). В эксперименте показано, что мыши и крысы, зараженные
токсоплазмозом, начинают вести себя очень странно: они не убегают от кота, а,
наоорот, сбегаются на его запах.
В целом, исследования последних лет указывают на то, что шизофрения
связана со снижением содержания дофамина в мезокортикальном
дофаминергическом пути, т.е. в нейронах префронтальной коры (это
порождает негативную симптоматику и когнитивные нарушения при
шизофрении), а также с повышением содержания дофамина в
мезолимбическом пути, т.е. в нейронах передней поясной извилины, и это
приводит к формированию позитивной симптоматики – к бреду и
галлюцинациям. Кроме того, в патогенезе шизофрении определенную роль
играют нарушения метаболизма глутамата и ГАМК. Возможно, что
разнонаправленность изменений в продукции дофамина препятсвует созданию
антипсихотического препарата, который бы одновременно корригировал
гиперфункцию дофаминергических систем в одних областях мозга и их
гипофункцию в других.
Маниакально-депрессивный синдром, или синдром биполярного
состояния. Аутизм. Высказано мнение о том, что при указанных видах
1

патологии (как и при СДВГ) имеют место мутации гена, ответственного за
синтез транспортера дофамина (DATI), а также гена, ответственного за синтез
Д4-рецептора [101].
Дофамин и депрессии. Исходя из представлений о химической природе
эмоций депрессивные состояния принято объяснять дефицитом продукции
норадреналина, серотонина и, особенно, дофамина [2,14,19,75,108,112]. Для
лечения депрессии предложены антидепрессанты [2,112]. В отличие от
стимуляторов ЦНС они не вызывают эйфории. К ним относятся циклические
антидепрессанты, подавляющие обратный захват медиатора, в том числе
кокаин, амфетамины, флуоксетин (прозак), имипрамин (тофранил),
амитриптилин (амитоил), а также ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), в
том числе транилципрамин (парнта), изокарбоксазид (марплан), фенепзин
(нардил). По данным [112], антидепрессанты повышают активность
дофаминергических нейронов прилежащего ядра перегородки (n. accumbens), и
это реализуется с участием D2- и D3-рецепторов. Считается перспективным и
применение агонистов D2- и D3-рецепторов [2,112], в том числе бромокриптина
как агониста Д2-рецепторов [2], а также тирозина как предшественника
дофамина [108].
Дофамин и наркотики Наркотики и другие вещества, потребление
которых вызывает у людей болезненное пристрастие (кокаин, алкоголь,
опиаты, амфетамин, никотин и др.), влияют на деятельность системы
вознаграждения, т.е. на сеть мезолимбических дофаминергических нейронов,
расположенных в вентральной области покрышки (ВОП) у основания мозга и
посылающих проекции в разные отделы передней части мозга, главным
образом, в прилежащее ядро (n. accumbens). При действии наркотиков аксоны
нейронов ВОП высвобождают дофамин, который воздействует на
дофаминовые рецепторы нейронов прилежащего ядра и префронтальной коры.
Все это доставляет человеку приятные ощущения - удовольствие, чувство
блаженства, наслаждения, эйфорию и принуждает человека повторять те
формы
поведения,
которые
cодействовали
его
достижению
[29,44,47,59,65,70,76,87]. В определенной степени подобное чувство
наслаждения возникает от приема пищи, при сексуальной активности и
выполнении любимых видов деятельности, т. е. от активности, необходимой
для выживания и продолжения рода [76]. С этих позиций, дофамин является
регулятором деятельности человека. Но действие наркотических веществ на
систему вознаграждения во много раз превышает действие естественных
активаторов системы вознаграждения - пищи, секса, социального успеха [87].
Показано, что повреждение системы вознаграждения, в частности, нейронов
орбитофронтальной коры и лимбической системы, у животных
сопровождается утратой влечения к наркотикам [59]. Приём всех наркотиков,
независимо от их природы и механизма действия, вызывает усиленный приток
дофамина к нейронам прилежащего ядра, хотя способ этого повышения
определяется природой наркотика [87]. Например, кокаин и амфетамины
1

блокируют работу транспортера дофамина (DATI), а героин, морфий и другие
опиаты тормозят тормозные нейроны ВОП и тем самым активируют
дофаминергические нейроны ВОП и выделение из них дофамина [87]. Кроме
того, опиаты способны непосредственно возбуждать дофаминергические
нейроны прилежащего ядра и тем самым порождать мощнейший сигнал
вознаграждения [87].
Состояние навязчивого влечения к наркотическим веществам, т.е.
наркомания, формируется очень быстро – после нескольких приемов
наркотических веществ [65,87,113]. При этом снижается радость от жизни,
ослабляются положительные эмоции, в том числе возникающие при приеме
наркотика, т.е. развивается устойчивость к действию наркотика, уменьшается
вознаграждение за «работу». Вместе с этим проявление негативных эмоций
становится более выраженным, возникает потребность в более частом
потреблении наркотика и формируется болезненная тяга к наркотическому
веществу, при этом прием наркотика производится не столько ради
удовольствия, сколько ради того, чтобы избежать подавленности и боли
[65,113]. Все эти изменения связаны с формированием стойких
биохимических, физиологических и структурных изменений в нейронах
системы вознаграждения, которые сохраняются долгие годы после
прекращения потребления препаратов, т.е. с явлением пластичности мозга
[29,44,47,58, 65,70,84]. В обычных условаиях пластичность обеспечивает
процессы памяти и мышления [84], но при приеме наркотических средств
именно пластичность формирует непреодолимое влечение к наркотику.
Пластичность проявляется в том, что на дендритах нейронов прилежащего
ядра появляются дополнительные шипики [47,87,97] и новые синапсы [44],
меняется числа дофаминовых рецепторов [36,44,47,58,87], что, кстати,
отражается на плотности Д-рецепторов лимфоцитов крови [58], а также
меняются свойства ионных каналов нейронов прилежащего ядра [87],
интенсивность обратного захвата дофамина [87] и, вероятно, эффективность
проведения сигнала от дофаминовых рецепторов к внутриклеточныи
эффекторам нейронов, что в конечном итоге и повышает восприятие
дофамина.
В основе всех этих перестроек лежит изменение синтеза белков
нейронов вследствие экспрессии ряда генов. В последние годы было
установлено, что повторный прием наркотиков вызывает образование или
активацию нескольких видов транскрипционных факторов белковой природы,
которые, воздействуя на премоторы соответствующих генов, вызывают их
экспрессию. Эти факторы предсуществуют внутри нейронов (в зависимости от
наследственности, их может быть мало или, наоброт, много), но, как правило, в
неактивной форме. Под влиянием наркотиков эти факторы активируются на
длительное время, что и формирует годами существующее влечение к
наркотику [44,84,97]. К факторам транскрипции относятся фактор CREB, или
cAMP
response
element-binding
protein,
или
цАМФ-зависимый
1

элемент-связывающий белок [48,63,69,84,94,110], фактор CART, или фактор
транскрипции, регулируемый кокаином и амфетамином [94], фактор
дельта-fosB [27,61,69,84,87,93,109,110,113] и транскрипционный фактор каппа
В, или NFkappa B, или nuclear factor kappa B [84,97]. Наиболее изученным
является фактор дельта-fosB, активация которого за счет фосфорилирования
Ser27 [109] повышает чувствительность нейронов прилежащего ядра к
дофамину, увеличивает эффективность действия дофамина на эти нейроны,
повышает число шипиков и заставляет наркоманов активно искать наркотик
[27,61,69,84,87,93,109,110,113]. Чем выше содержание этого фактора в
нейронах прилежащего ядра, тем выше вероятность влечения к наркотику,
алкоголю, никотину [69,113]. Важно отметить, что и при получении
удовольствия от естественных действий (прием пищи, секс, выполнение
социально
значимых
действий)
также
изменяется
содержание
транскрпиционных факторов; это обучает человека повторять такие приятные
и полезные действия, но степень этих изменений во много раз слабее, чем при
действии наркотиков [61,87,110].
При формировании влечения к наркотикам пластичность затрагивает и
другие нейроны системы вознаграждения, в том числе глутаматергические
[29,76,87,100] и опиоидергические нейроны [48]. Однако ключевой эффект –
это изменение дофаминергических нерйонов системы вознаграждения. Все эти
новые данные вселяют надежду на то, что все-таки будут найдены
эффективные средства лечения наркомании, основанные на регуляции
продукции факторов транскрипции [87,91,96].
Сексуальная активность и дофамин. Недавно появились сообщения о
важной роли дофамина в реализации супружеской любви и верности у
животных и человека [61,79,110]. В частности, изучение известного в биологии
феномена супружеской любви и верности у прерийной полёвки Microtus
ochrogaster, для которой характерна моногамная семья, показало [79], что в
основе такой привязанности самца и самки (и агрессивности к другим особям)
лежит активация Д2-рецепторов нейронов прилежащего ядра. Оказалось, что
блокирование этих рецепторов приводит к тому, что после спаривания у
полевок не возникает взаимной привязанности, и супружеская пара не
формируется, а искусственная активация этих рецепторов приводит к
быстрому формированию у самца супружеской верности к первой встречной
самке даже без предварительного спаривания. В то же время активация
D1-рецепторов, наоборот, препятствует развитию привязанности, т.е. эти
рецепторы нужны для ненависти (агрессии) к чужакам, которая тоже важна для
прочности семейных отношений. По данным этих авторов, формирование
прочной пары у полёвок происходит в два этапа. На первом этапе (после
первого спаривания) быстро развивается нежная привязанность, опосредуемая
D2-рецепторами, а затем в течение первых двух недель совместной жизни
(второй этап) у самца происходят серьезные изменения в прилежащем ядре:
там становится гораздо больше D1-рецепторов, что повышает агрессию к
1

чужакам и формирует привязанность к избранной самке. Имеются данные (в
том числе полученные при позитронно-эмиссионной томографии мозга) о том,
что у человека влюбленность, подобно употреблению наркотиков, способна
вызвать эйфорию, легкость и чувство приятного расслабления при общении с
объектом страсти, и это связано с выделением дофамина. Очевидно, что
дофамин - не единственный гормон, имеющий отношение к формированию
симпатий и привязанности
Показано, что важную роль в формировании сексуального поведения
играют факторы транскрипции, в том числе дельтаFosB, который изменяет
реакцию нейронов прилежащего ядра на воздействие дофамина [61,110]. В
частности, в опытах на грызунах было показано [110], что два сильных стимула
(питье сахарозы и сексуальное поведение) увеличивают уровни дельтаFosB в
нейронах прилежащего ядра; при этом повышение уровня дельтаFosB под
влиянием систематического применения сахарозы вызывает и потребность в
сексуальной активности. И наоборот, животные, имеющие ранее сексуальный
опыт, имеют повышенный уровень дельтаFosB и одновременно
демонстрируют пристрастие к сладкому. Показано [61], что белок дельта FosB
имеет отношение к повышению сексуальной опытности и активности у самок
сирийского хомячка. Он накапливается в прилежащем ядре (n. accumbens) и,
повышая чувствительность к дофамину, обеспечивает тем самым пластичность
нейронов мезолимбической системы. Таким образом, дофамину среди
гормонов, регулирующих сексуальную активность (половые гормоны,
окситоцин, вазопрессин), принадлежит ключавая роль.
Дофамин и репродукция. Предполагается [111], что у женщин на всех
этапах
жизни
(менархе,
беременность,
климакс,
менопауза)
дофаминергические нейроны мозга играют важную роль. При этом на
активность дофаминергических нейронов влияют эстрогены, которые
ингибируют работу транспорера дофамина DATI за счет его погружения в
цитоплазму. На роль дофамина в репродукции указают клинические данные об
эффективности агониста Д2-рецепторов бромокриптина при бесплодии и
дисменореи и при необходимости подавления послеродовой лактации [2].
Вопрос о роли дофаминергических нейронов при беременности остается
открытым. Показано, что у крыс на поздних сроках беременности, судя по
связыванию меченных лигандов (препарат SCH 23390 для Д1-рецепторов и
спиперон - для Д2-рецепторов) снижена плотность Д1- и Д2-рецепторов
нейронов латерального и медиального стриатума и прилежащего ядра [31]. При
беременности и после родов у крыс меняется плотность D2-рецепторов в
нейронах, расположенных во внегипоталамической области мозга, что
объясняется влиянием эстрогенов и прогестерона [25]. Показано [62], что у
крыс в начале родов у нейронов супраоптического ядра возрастает постоянная
продукция норадреналина и транзиторная продукция дофамина, которая
снижается спустя 15 минут после рождения очередного крысенка. В целом, все
эти данные [25,31,62] указывают на то, что во время беременности меняется
1

активность дофаминергической системы мозга.
У женщин при беременности содержание дофамина в крови остается
таким же низким, как и вне беременности [114]. Не исключено, что при
осложенненом течении беременности метаболизм дофамина меняется [42,73].
В частности, показано, что у женщин с преэклампсией снижается экскреция
дигидрофенилуксусной кислоты (ДОФАК), что говорит о нарушении
дезаминирование почечного дофамина [42]; у таких женщин обнаружен и
дефект гена Д4-рецепторов [73].
Ранее было обнаружено, что накануне срочных родов концентрация
дофамина в околоплодных водах существенно возрастает [92]. Косвенно это
указывает на участие дофамина в индукции родов. Это подтверждают и данные
[51] о том, что в эпителиоцитах амниона обезьян происходит превращение
тирозина в катехоламины, в том числе и в дофамин. В нашей лаборатории в
опытах с продольными полосками рога матки небеременных крыс было
показано [10], что дофамин снижает эффективность активации
β-адренорецепторов (АР). Это означает, что дофамин, диффундируя из
околоплодных вод к миометрию, может блокировать β-АР миоцитов матки и
тем самым снижать силу β-адренорецепторного миометрий ингибирующего
механизма, т.е. способствовать индукции родов. Также нами постулировано
[10,18], что во время беременности в адренергических нервных окончаниях
миометрия прекращается синтез норадреналина, т.е. тирозин не превращается в
L-ДОФА, дофамин и норадреналин. Выделяясь из нервных окончаний, тирозин
проявляет β-адреносенсибилизирующее действие, повышая тем самым
эффективность активации β-АР миометрия. Перед родами вначале
возобновляется синтез дофамина и тем самым снимается ингибирующее
влияние β-адренорецепторного механизма, а в родах тирозин превращается в
норадреналин, который взаимодействуя с α-АР, повышает сократительную
деятельность
матки.
В
определенной
степени
подтверждением
β-адреноблокирующей и родоиндуцирующей роли дофамина является
сообщение о применении прямого агониста дофаминергической системы с
целью подготовки беременных к родам [6]. Таким образом, можно считать
переспективным разработку гипотезы о роли дофамина в индукции родовой
деятельности.
Список литературы
1. Агаджанян Н.А., Телль Л.З, Циркин В.И., Чеснокова С.А. Физиология
человека: М.: Медицинская книга, 2009. 526 с.
2. Вышковский
Л.Г.
(ред.).
Энциклопедия
лекарств:
регистр
лекарственных средств России: ежегодный сборник.- М.: ООО
«РЛС-2004», 2004.- 1503 с.
3. Дзержинский Н.Э., Воронин К.Ю., Птица А.Н., Бузинская Н.А. Роль
1

нейромедиаторов мозга в механизмах формирования нейроэндокринных
связей у птиц // Всеросс. научная конференция, посв.150-летию со дня
рождения И. П. Павлова. СПб, 1999. С.133-134.
4. Ершов П.В., Угрюмов М.В., Калас А. Количественная оценка популяций
нейронов, экспрессирующих ферменты синтеза дофамина в нейронах
аркуатного ядра у крыс в онтогенезе //Изв. РАН. Сер. биол. 2001, № 1.
С.74-81.
5. Заваденко Н.Н. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью у
детей // Вестник Поморского университета. Серия «Физиологические и
психолого-педагогические науки». 2007. № 4. С. 3-7.
6. Коган И.Ю., Абрамченко В.В. Применение прямого агониста
дофаминергической системы с целью подготовки беременных к родам //
Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1996, № 4. С. 73 -78.
7. Марри Р., Греннер Д., Мейерес П. и др. Биохимия человека. В 2-х томах;
пер. с англ. Т.1. М: Мир, 1993. 381 с.
8. Мирошниченко И.И., Смирнов Л.Д. Влияние мексидола на
дофаминергические системы головного мозга грызунов //5-й Рос. нац.
конгр. "Человек и лекарство", М., 1998. С. 589.
9. Монаков М.Ю., Доведова Е.Л. Влияние дельта-сон индуцирующего
пептида и тафцина на метаболизм биогенных аминов при моделировании
гипо- и гиперфункции моноаминергической медиаторной системы //
Нейрохимия. 1999. Т.16, № 4. С.287-293.
10. Морозова М. А. Роль нервных и гуморальных факторов в срочной
регуляции β-адренореактивности миометрия человека и животных //
Автореф. дис…. к.б.н.. М: МПГУ, 2000. 18 с.
11. Новицкая
Ю.А.
Экспериментальный
анализ
нарушений
кратковременной памяти, вызванных блокадой NMDA-рецепторов//
Автореф дис.… к.м.н. С-Петербург: СПбГМУ, 2009. 21.с
12. Попова О.В., Нуреев И.Т. Трухина С.И., Шушканова Е.Г, Трухин А.Н.,
Циркин В.И., Злоказова М.В. Особенности высших психических
функций, электрической активности мозга и успешность обучения
подростков и студентов с признаками СДВГ. // Вятский мед. вестник.- 2009.- №
2-4.- С.77-81.

13. Раевский К.С., Гайнетдинов Р.Р., Будыгин Е.А., Маннисто П., Уайтман
М. Дофаминергическая передача в стриатуме крыс in vivo в условиях
фармакологической модуляции // Рос. физиол. ж. 2000. Т.86, № 9. С.
1152-1159.
14. Северин Е.С. (ред) Биохимия. М: ГЭОТАР–МЕД, 2003. 784 с.

1

15. Сергутина А.В., Герштейн Л.М. Влияние L-ДОФА на мозг в
зависимости от индивидуальных особенностей поведения //Журнал
неврологии и психиатрии. 2004. № 12. С.56-59.
16. Трухина С.И., Циркин В.И. Комплексный портрет первоклассника как
один из подходов в изучении физиологии образовательной деятельности.
– Киров: ВятГГУ, 2008. 308 с.
17. Федорова Н.В. Лечение болезни Паркинсона // Русский медицинский
журнал.- 2001.- спецвыпуск. - С.24-33.
18. Циркин В.И., Дворянский С.А. Сократительная деятельность матки
(механизмы регуляции).- Киров, 1997. 270 с.
19. Циркин В.И., Трухина С.И. Физиологические основы психической
деятельности и поведения человека.М. Мед. книга, 2001. 524 с.
20. Четверикова Е.В. Влияние пренатальных факторов, состояния здоровья
и условий воспитания на уровень развития высших психических
функций и успешность образовательной деятельности первоклассников
// Автореф дис. … к.б.н. Киров, КГМА, 2004. 21 с.
21. Чутко Л. С. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью //
Медицинский вестник.- 2008. - №14 (441). С.15.
22. Шабалина В.В. Психология зависимого поведения: На примере
поведения, связанного с употреблением наркотиков и других
психоактивных веществ. СПб: Изд-во С.-Петербург. ун-та, 2004. 336 с.
23. Шабанов П.Д. Руководство по наркологии. СПб.: Лань, 1998. 349 с.
24. Шабанов П.Д. Наркология: Практическое руководство для врачей. М.:
ГЭОТАР-МЕД, 2003. 560 с.
25. Abiola O., Campbell I., Whatley S. Rat brain dopamine D2 receptor isoforms
are modulated by changes in female sex steroid hormones in the peripartum
period // J. Endocrinol. 1997. V.155. Р.55.
26. Akiyama K., Sutoo D. Rectifying effect of exercise on hypertension in
spontaneously hypertensive rats via a calcium-dependent dopamine
synthesizing system in the brain//Brain Res. 1999.V.823, №1-2. Р. 154-160.
27. Alibhai I., Green T., Potashkin J., Nestler E. Regulation of fosB and
DeltafosB mRNA expression: in vivo and in vitro studies. //Brain Res. – 2007.
V. 1143.- P.22-33.
28. Arbuthnott G., Ingham C., Wickens J. Dopamine and synaptic plasticity in
the neostriatum //J. Anat. 2000. V.196, № 1. Р.127-128.
29. Argilli E., Sibley D., Malenka R., England P., Bonci A. Mechanism and time
course of cocaine-induced long-term potentiation in the ventral tegmental area.
// J. Neurosci. 2008. V. 28, № 37. Р.9092-9100.
1

30. Ault D.., Werling L. Phencyclidine and dizocilpine modulate dopamine
release from rat nucleus accumbens via sigma receptors // Eur. J. Pharmacol.
1999. V. 386, № 2-3. Р 145-153.
31. Bakowska J., Morrell J. Quantitative autoradiographic analysis of D1 and D2
dopamine receptors in rat brain in early and late pregnancy // Brain Res. 1995.
V. 703, № 1-2. Р191-200.
32. Balla A., Hashim A., Burch S. еt al. Phencyclidine-induced dysregulation of
dopamine response to amphetamine in prefrontal cortex and striatum
//Neurochem. Res. 2001. V.26, № 8-9. Р.1001-1006
33. Bйdard A., Schulz K., Cook E. еt al.Fan J. Dopamine transporter gene
variation modulates activation of striatum in youth with ADHD. //
Neuroimage. 2009 - Dec 21. [Epub ahead of print]
34. Bergquist F., Jonason J., Pileblad E., Nissbrandt H. Effects of local
administration of L-, N-, and P/Q-type calcium channel blockers on
spontaneous dopamine release in the striatum and the substantia nigra: A
microdialysis study in rat // J. Neurochem. 1998. V. 70, № 4. Р.1532-1540.
35. Bibb J., Snyder G., Nishi A. et al. Phosphorylation of DARPP-32 by Cdk5
modulates dopamine signalling in neurons //Nature. 1999. V.402, № 6762.
Р.669-671.
36. Blum K., Chen T., Downs B. et al. Neurogenetics of dopaminergic receptor
supersensitivity in activation of brain reward circuitry and relapse: proposing
"deprivation-amplification relapse therapy" (DART). // Postgrad. Med. 2009.
V. 121, № 6. Р. 176-196.
37. Blythe S., Wokosin D., Atherton J., Bevan M. Cellular mechanisms
underlying burst firing in substantia nigra dopamine neurons.// J. Neurosci.
2009. V. 29, № 49. Р.15531-15541.
38. Brunetti L., Michelotto B., Orlando G., Vacca M. Leptin inhibits
norepinephrine and dopamine release from rat hypothalamic neuronal endings
// Eur. J. Pharmacol. 1999. V. 372, № 3. Р. 237-240.
39. Bruton R., Ge J., Barnes N., Group I. mGlu receptor modulation of dopamine
release in the rat striatum in vivo // Eur. J. Pharmacol. 1999. V.369, № 2.
Р.175-181.
40. Buchanan R., Kirkpatrick B., Bryant N., Ball P., Breier A. Fluoxetine
augmentation of clozapine treatment in patients with schizophrenia. // Am. J.
Psychiatry. 1996. V. 153, № 12. Р. 1625-1627.
41. Cadoni C., Di Chiara G. Reciprocal changes in dopamine responsiveness in
1

the nucleus accumbens shell and core and in the dorsal caudate-putamen in
rats sensitized to morphine // Neuroscience 1999. V.90, № 2. Р.447-455.
42. Cardoso F., Serrao P., Pestana M. et al. Assessment of renal dopaminergic
system activity in normotensive, chronic hypertensive and preeclamptic
pregnant women // Clin. and Exp. Hypertens. 1997. V. 19, № 1-2. Р.233.
43. Choi Eun-Young, Jeong Dae-won, Park Kye Won, Baik Ja-Hyun. Gprotein-mediated mitogen-activated protein kinase activation by two dopamine
D2 receptors // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1999. V. 256, № 1.
Р.33-40
44. Citri A., Malenka R. Synaptic plasticity: multiple forms, functions, and
mechanisms. //Neuropsychopharmacology. 2008. V. 33, № 1. Р.18-41.
45. Damase-Michel C., Montastruc J., Tran M.. "In vivo" evidence for a
functional role for DA2 receptors on adrenal medulla //Clin. and Exp.
Hypertens. 1997. V.19, № 1-2. Р.223.
46. Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin J.-P Importance of the
noradrenaline-dopamine coupling in the locomotor activating effects of
D-amphetamine // J. Neurosci. 1998. V. 18, № 7. Р. 2729-2739.
47. Dietz D., Dietz K., Nestler E., Russo S. Molecular mechanisms of
psychostimulant-induced structural plasticity.//Pharmacopsychiatry. 2009. V.
42, Suppl 1. S69-78.
48. Dinieri J., Nemeth C., Parsegian A., Carle T., et al. Altered sensitivity to
rewarding and aversive drugs in mice with inducible disruption of cAMP
response element-binding protein function within the nucleus accumbens. // J.
Neurosci. 2009. V. 29, № 6. Р.1855-1859.
49. Dluzen D. Estrogen decreases corpus striatal neurotoxicity in response to
6-hydroxydopamine // Brain Res. 1997. V.767, № 2. Р.340-344.
50. Dodig-Curković K.,Dovhanj J., Curković M. et al. Роль цинка в лечении
гиперактивности у детей //Acta Med. Croatica. 2009.V.63, №4.Р.307-313.
51. Elwan M., Thangavel R., Ono F., Sakuragawa N. Synthesis and release of
catecholamines by cultured monkey amniotic epithelial cells //J. Neurosci.
Res. 1998. V. 53, № 1. Р.107-113.
52. Ezzett C. Catecholamines: Not just for neurons anymore // J. NIH Res. –
1996. V.8, № 11. Р.26-27.
53. Fan X., Xu M., Hess E. D2 dopamine receptor subtype-mediated hyperactivity
and amphetamine responses in a model of ADHD // Neurobiol. Dis. 2010. V.
37, № 1. Р. 228-236.
1

54. Fink-Jensen A., Kristensen P., Shannon H. et al. Muscarinic agonists exhibit
functional dopamine antagonism in unilaterally 6-OHDA lesioned rats
//NeuroReport. 1998. V.9, № 15. Р 3481-3486.
55. Galosi R., Schwarting R., Huston J., Lenard L.Influence of histamine on
dopaminergic transmission in the nucleus accumbens: In vivo microdialysis
study in anaesthetised rats // J. Physiol. Proc.2000. V. 526. 68P-69P
56. Gaskell E. Smith J. Pinney J.et al. A unique dual activity amino acid
hydroxylase in Toxoplasma gondii. //PLoS One. 2009. V.4, № 3.- E4801.
57. Gerber D., Sotnikova T., Gainetdinov R., Huang S., Caron M, Tonegawa S
Hyperactivity, elevated dopaminergic transmission, and response to
amphetamine in M1 muscarinic acetylcholine receptor-deficient mice // Proc.
Nat. Acad. Sci. USA. 2001. V.98, № 26. Р.15312-15317
58. Goodarzi A., Vousooghi N., Sedaghati M. et al. Dopamine receptors in
human peripheral blood lymphocytes: changes in mRNA expression in opioid
addiction. // Eur J. Pharmacol. 2009. V. 615, № 1-3. Р.218-222.
59. Grakalic I., Panlilio L., Quiroz C., Schindler C. Effects of orbitofrontal cortex
lesions on cocaine self-administration. // Neuroscience. 2010. V. 165, № 2. Р.
313-324.
60. Heal D., Cheetham S., Smith S. The neuropharmacology of ADHD drugs in
vivo: insights on efficacy and safety. //Neuropharmacology. 2009. V. 57, №
7-8. Р.608-618.
61. Hedges V., Chakravarty S., Nestler E. et al. Delta FosB overexpression in the
nucleus accumbens enhances sexual reward in female Syrian hamsters. //
Genes Brain Behav. 2009. V. 8, № 4. Р.442-449.
62. Herbison A., Voisin D, Douglas A., Chapman C. Profile of monoamine and
excitatory amino acid release in rat supraoptic nucleus over parturition //
Endocrinology. 1997. V.138, № 1. Р. 33-40.
63. Huang Y., Lin Y., Brown T. et al. CREB modulates the functional output of
nucleus accumbens neurons: a critical role of N-methyl-D-aspartate glutamate
receptor (NMDAR) receptors. //J. Biol Chem. 2008. V.283, № 5.
Р.2751-2760.
64. Huang
Zhi-hui
[Аминокислотный
метаболизм,
мозговые
нейротрансмиттеры и вызванное физической нагрузкой центральное
утомление] // Hebei Shifan daxue xuebao. 2000.V.24, № 4.- Р.555-557.
65. Hyman S., Malenka R, Nestler E. Neural mechanisms of addiction: the role of
reward-related learning and memory. //Annu Rev. Neurosci. 2006.V. 29. Р
565-598.
66. Ilott N., Saudino K., Wood A., Asherson P. A genetic study of adhd and
1

activity level in infancy.// Genes Brain Behav. 2009. Dec 17. [Epub ahead of
print]
67. Jacobsen L., Staley J., Zoghbi S. et al. Prediction of dopamine transporter
binding availability by genotype: A preliminary report //Amer. J. Psychiat.
2000. V.157, № 10. Р.1700-1703.
68. Kara E., Lin H., Strange P. Cooperativity in agonist binding at the D2
dopamine receptor: evidence from agonist dissociation kinetics. //J.
Neurochem. 2009, Dec 24. (Epub ahead of print)
69. Kaste K., Kivinummi T., Piepponen T. et al. Differences in basal and
morphine-induced FosB/DeltaFosB and pCREB immunoreactivities in
dopaminergic brain regions of alcohol-preferring AA and alcohol-avoiding
ANA rats. // Pharmacol. Biochem. Behav. 2009. V. 92, № 4.Р. 655-662.
70. Kauer J., Malenka R. Synaptic plasticity and addiction. // Nat. Rev. Neurosci.
2007. V. 8, № 11.Р. 844-858.
71. Kim B., Koo M., Jun J.et al. Association between dopamine D4 receptor gene
polymorphism and scores on a continuous performance test in korean children
with attention deficit hyperactivity disorder. //Рsychiatry Investig.2009. V. 6,
№ 3. Р.216-221.
72. Kim Kyeong-Man, Valenzano K., Robinson S. et al. Differential regulation of
the dopamine D2 аnd D3 receptors by G protein-coupled receptor kinases and
β-arrestins // J. Biol. Chem. 2001. V.276, № 40. Р. 37409-37414.
73. Korobochka R.,Gritsenko I.,Gonen R. et al. Association between a functional
dopamine D4 receptor promoter region polymorphism (-C521T) and
pre-eclampsia: a family-based study. // Mol. Hum. Reprod. 2006. V. 12, № 2.
Р. 85-88.
74. Krдmer U. Rojo N., Schьle R. et al. ADHD candidate gene (DRD4 exon III)
affects inhibitory control in a healthy sample.//BMC Neurosci. 2009.V. 10.Р150.
75. Krishnan V., Nestler E. The molecular neurobiology of depression. //
Nature.2008. V. 455, № 7215. Р.894-902.
76. Lajtha A., Sershen H. Heterogeneity of Reward Mechanisms. //Neurochem.
Res. 2009. Dec 12. [Epub ahead of print]
77. Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck C.et al. Single photon emission
computerized tomography imaging of amphetamine-induced dopamine release
in drug-free schizophrenic subjects.// Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -1996. V.
93, № 17. Р.9235-9240.
78. Lincoln G., Clarke I. Noradrenaline and dopamine regulation of prolactin
1

secretion in sheep: Role in prolactin homeostasis but not photoperiodism //J.
Neuroendocrinol. 2002. V.l 14, № 1. Р.36-44.
79. Liu Y., Aragona B., Young K. et al. Nucleus accumbens dopamine mediates
amphetamine-induced impairment of social bonding in a monogamous rodent
species.//Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 2010.V.107, № 3.Р.1217 - 1222.
80. Luman M, Tripp G, Scheres A. Identifying the neurobiology of altered
reinforcement sensitivity in ADHD: A review and research agenda. // Neurosci
Biobehav Rev. 2010. V.34, № 5. Р.744-754.
81. Lupa K.,Wojcik G., Kruk A., Niechaj A. Dopamine D1 receptor and
interaction between spontaneously discharging renal sympathetic neurons in
the rabbit // J. Pharmacol.1998. V.50. Р. 168-169.
82. Mannelli M., Lazzeri C., Ianni L.et al. Dopamine and sympathoadrenal
activity in man // Clin. and Exp. Hypertens. 1997. V. 19, № 1-2. Р.163-179/
83. Matsumoto M., Togashi H., Mori K. et al. Characterization of endogenous
serotonin-mediated regulation of dopamine release in the rat prefrontal cortex
// Eur. J. Pharmacol. 1999. V.383, № 1. Р. 39-48.
84. McClung C, Nestler E. Neuroplasticity mediated by altered gene expression.
// Neuropsychopharmacology. 2008. V. 33, № 1.Р.3-17.
85. McConkey G., Pinney J., Westhead D. et al. Annotating the Plasmodium
genome and the enigma of the shikimate pathway. //Trends Parasitol. 2004. V.
20, № 2. Р. 60-65.
86. Mehta M., Riedel W. Dopaminergic enhancement of cognitive function. //
Curr. Pharm. Des.2006. V. 12. Р. 2487—2500.
87. Nestler E. Review. Transcriptional mechanisms of addiction: role of
DeltaFosB. // Philos. Trans. R. Soc . Lond. B. Biol. Sci. 2008. Vo. 363, №
1507. 3245-3255.
88. Neuman R., Lobos E., Reich W. et al. Prenatal smoking exposure and
dopaminergic genotypes interact to cause a severe ADHD subtype. //Biol.
Psychiatry. 2007. V. 61, № 12. Р. 1320-1328.
89. Okada M., Mizuno K., Kaneko S/ Adenosine A1 and A2 receptors modulate
extracellular dopamine levels in rat striatum //Neurosci. Lett. 1996. V. 212, №
1. Р.53-56.
90. Paladini C., Fiorillo C., Morikawa H., Williams J. Amphetamine selectively
blocks inhibitory glutamate transmission in dopamine neurons // Nature
Neurosci. 2001. V. 4, № 3. Р.275-281.
91. Penberthy J., Ait-Daoud N., Vaughan M., Fanning T. Review of treatments
for cocaine dependence. // Curr. Drug. Abuse Rev. 2010. Jan 21. [Epub ahead
of print]
1

92. Phillippe M. Fetal catecholamines // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1983. V. 146,
№ 7. P. 840- 855.
93. Renthal W., Carle T., Maze I. et al. Delta FosB mediates epigenetic
desensitization of the c-fos gene after chronic amphetamine exposure. //
Neurosci. 2008. V. 28, № 29. Р. 7344-7349.
94. Rogge G., Jones D., Green T.et al. Regulation of CART peptide expression
by CREB in the rat nucleus accumbens in vivo. // Brain Res. 2009. V. 28,
№1251. Р42-52.
95. Romanos M., Weise D., Schliesser M., Schecklmann M., Lцffler J, Warnke
A., Gerlach M., Classen J., Mehler-Wex C. Structural abnormality of the
substantia nigra in children with attention-deficit hyperactivity disorder. //
Psychiatry Neurosci. 2010. V. 35, № 1.Р. 55-58.
96. Ross S., Peselow E. Pharmacotherapy of addictive disorders.//Clin.
Neuropharmacol. 2009. V. 32, № 5. Р. 277-289.
97. Russo S., Wilkinson M., Mazei-Robison M.et al. Nuclear factor kappa B
signaling regulates neuronal morphology and cocaine reward. //J. Neurosci.
2009. V. 29, № 11. Р.3529-3537.
98. Scott D., Stohler C., Egnatuk C.et al. Placebo and nocebo effects are defined
by opposite opioid and dopaminergic responses. // Arch. Gen. Psychiatry.
2008. V.65, № 2. Р. 220-231.
99. Scranton R, Cincotta A. Bromocriptine-unique formulation of a dopamine
agonist for the treatment of type 2 diabetes. // Expert Opin. Pharmacother. –
2010. V. 11, № 2. Р. 269-279.
100.Sershen H., Hashim A. Lajtha A. Gender differences in kappa-opioid
modulation of cocaine-induced behavior and NMDA-evoked dopamine release
// Brain Res. 1998. V. 801, № 1-2. Р. 67-71.
101.Sharp S., McQuillin A., Gurling H. Genetics of attention-deficit hyperactivity
disorder (ADHD) // Neuropharmacology. 2009.V. 57, № 7-8. Р.590-600.
102.Shih J., Chen K., Ridd M. Role of MAO A and B in neurotransmitter
metabolism and behavior // Pol. J. Pharmacol. 1999. V. 51, № 1.- Р. 25-29.
103.Sieron A., Brus R., Szkilnik R.et al. Influence of alternating low frequency
magnetic fields on reactivity of central dopamine receptors in neonatal
6-hydroxydopamine treated rats // Bioelectromagnetics. 2001. V. 22, № 7.
Р.479-486.
104.Silva M., Rose S., Hindmarsh J.et al. L-arginine produces NO-independent
increases in dopamine erfflux in rat striatum // NeuroReport – 1998. V. 9, №
1. Р.149-152.
1

105.Tajima K., Fernбndez H., Lуpez-Ibor J. et al. Schizophrenia treatment.
Critical review on the drugs and mechanisms of action of antipsychotics //
Actas Esp. Psiquiatr. 2009. V. 37, № 6. Р.330-342.
106.Tam See-Ying, Roth R. Mesoprefrontal dopaminergic neurons: Can tyrosine
availability influence their functions? // Biochem. Pharmacol. 1997. V. 53, №
4. Р. 441-453.
107.Todd R., Lobos E. Mutation screening of the dopamine D2 receptor gene in
attention-deficit hyperactivity disorder subtypes: Preliminary report of a
research strategy // Amer. J. Med. Genet. 2002. V.114, № 1. Р 34-41.
108.Tyrrell H., Maher T., Tyrosine: Food supplement or therapeutic agent? // J.
Nutr. Environ. Med. 1998. №4. Р.349-359.
109.Ulery-Reynolds P., Castillo M., Vialou V.et al. Phosphorylation of
DeltaFosB mediates its stability in vivo. // Neuroscience. 2009. V. 158, № 2.
Р. 369-372.
110.Wallace D., Vialou V., Rios L.et al. The influence of DeltaFosB in the
nucleus accumbens on natural reward-related behavior. //J. Neurosci. 2008 . V.
28, № 41. Р.10272-10277.
111.Watson C., Alyea R., Hawkins B.et al. Estradiol effects on the dopamine
transporter - protein levels, subcellular location, and function. // J. Mol.
Signal. 2006. V. 1. Р5.
112.Willner P. Animal models of depression: validity and applications. // Adv.
Biochem. Psychopharmacol. 1995. V.49. Р. 19-41.
113.Winstanley C. Green T., Theobald D. et al. DeltaFosB induction in
orbitofrontal cortex potentiates locomotor sensitization despite attenuating the
cognitive dysfunction caused by cocaine. // Pharmacol. Biochem. Behav.
2009. V. 93, № 3. Р. 278-284.
114.Yoshimura M., Komori T., Nakanishi T. Estimation of sulphconjugated
catecholamine concentration in plasma by highperformance liquid
chromatography // Ann. Clin. Biochem. 1993. V. 30, № 2. P. 135- 141.

1