Лекция3_Биосинтез липидов_текст

Формат документа: doc
Размер документа: 0.04 Мб




Прямая ссылка будет доступна
примерно через: 45 сек.



  • Сообщить о нарушении / Abuse
    Все документы на сайте взяты из открытых источников, которые размещаются пользователями. Приносим свои глубочайшие извинения, если Ваш документ был опубликован без Вашего на то согласия.

Материалы к лекции
Биосинтез липидов

Биосинтез ацилглицеролов
Перед образованием ацилглицеролов глицерол и жирные кислоты должны быть активированы с участием АТР.
Активная форма глицерола – это глицерол-3-фосфат. Данное соединение образуется либо при действии глицеролкиназы на глицерол (главный путь), либо, как это происходит в мышцах и жировой ткани, при восстановлении дигидроксиацетонфофсфата глицерол-3-фофсфатдегидрогеназой за счет NADH (дигидроксиацетонфофсфат поступает из гликолиза).
Активация жирных кислот (как и в случае их окисления) происходит путем образования ацил-СоА. Реакция катализируется тем же ферментом – ацил-СоА-синтетазой и протекает с участием АТР.
Таким образом, мы получаем глицерол-3-фосфат и ацил-СоА.
Под действием глицерол-3-фосфат-ацилтрансферазы к глицерол-3-фосфату присоединяется по первому положению одна ацильная группа (чаще всего насыщенная жирная кислота) от ацил-СоА. Образуется 1-ацилглицерол-3-фосфат (лизофосфатидат, лизофосфатидная кислота). Далее другая ацилтрансфераза присоединяет вторую ацильную группу (ненасыщенную). Образуется фофсфатидат (фосфатидная кислота). Это один из важнейших промежуточных продуктов синтеза глицеролипидов.

Рис. Активация глицерола и синтез фосфатидата

Вторым важным промежуточным соединением является диацилглицерол.
Он образуется из фосфатидата под действием фермента фосфатидат-фосфогидролазы. Данный фермент отщепляет от фосфатидата фосфатную группу в 3-ем положении.
Триацилглицеролы образуются при присоединении к диацилглицеролу в 3-ем положении еще одной ацильной группы. Ацильная группа снова берется от ацил-СоА. Реакция катализируется диацилглицерол-ацилтрансферазой.

Рис. Синтез ди- и триацилглицеролов

Распад, синтез и обновление глицерофосфолипидов
В тканях происходит постоянное обновление глицерофосфолипидов. Но в отличие от других молекул (например, белков) последние способны к частичному обновлению, то есть к обновлению какой-то части фосфолипида, таким образом в данном случае мы наблюдаем 2 процесса:
Обновление глицерофосфолипидов.
Синтез глицерофосфолипидов.

Обновление
Обновление основано на наличии в клетке специфических ферментов фосфолипаз, способных гидролизовать эфирные связи в липиде. Причем каждый вид фосфолипаз обладает строгой специфичностью к определенному участку глицерофосфолипида.
Важнейшие – это фосфолипазы А1, А2, С и D.

Рис. Фосфолипазы и сайты их действия

Фосфолипаза А1 осуществляет гидролиз эфирной связи в положении 1, то есть от 1-ого положения фосфолипида отщепляется свободная жирная кислота.
Фосфолипаза А2 – работает сходным образом, но во втором положении.
Фосфолипаза С – работает в третьем положении, то есть отщепляет фосфо-рилированное азотистое основание в третьем положении липида.
Фосфолипаза D отщепляет азотистое основание с образованием фосфатидата.
После гидролиза какого-либо из участков липида возможен его ресинтез заново.
Распад
Однако данные ферменты принимают участие и в полном распаде глицерофосфолипидов.
Рассмотрим это на примере лецитина.
Сначала на фосфатидилхолин действует фосфолипаза А2. Мы получаем лизолецитин (то есть – без ацильной группы во втором положении).
Затем под действием лизофосфолипазы отщепляется вторая ацильная группа. Получаем глицеролфосфохолин.
После этого специфическая гидролаза отщепляет холин от данного соединения.
Таким образом, мы получаем глицерол-3-фосфат и основание (холин).

Рис. Обновление и деградация лецитина

Синтез
Глицерофосфолипиды образуются либо из фосфатидата (например, фосфатидилинозитол), либо из 1,2-диацилглицерола (например, фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин).

Фосфатидилинозитол
При синтезе фосфатидилинозитола цитидинтрифосфат (СТР) взаимодействует с фосфатидатом с образованием цитидиндифосфатдиацилглицерола (СТР-диацилглицерола), который при участии фермента СТР-диацилглицерол-инозитолтрансферазы реагирует с инозитолом, в результате чего образуется фосфатидилинозитол.

Рис. Синтез фосфатидилинозитола

Фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин
В процессе биосинтеза фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина (лецитина и кефалина) холин и этаноламин должны сначала перейти в активную форму. На первой стадии в результате реакции с АТР образуется соответствующий монофосфат (фосфохолин или фосфоэтаноламин), который затем реагирует с СТР, с образованием либо цитидиндифосфохолина (СТР-холин), либо цитидиндифосфоэтаноламина (СТР-этаноламин).
В такой активной форме холин или этаноламин вступает в реакцию с 1,2-диацилглицеролом. Эти фосфорилированные основания (фосфохолин или фосфоэтаноламин) переносятся на диацилглицерол и образуется либо фосфатидилхолин, либо фосфатидилэтаноламин.

Фосфатидилсерин
Фосфатидилсерин синтезируется путем прямого взаимодействия фосфатидилэтаноламина и серина. Происходит реакция замещения азотистого основания на остаток аминокислоты.
В свою очередь фосфатидилсерин может декарбоксилироваться с образованием фосфатидилэтаноламина.
Дополнительный альтернативный путь синтеза фосфатидилхолина существует в печени. Здесь фосфатидилхолин синтезируется из фосфатидилэтаноламина путем последовательного метилирования остатка этаноламина с участием S-аденозилметионина в качестве донора метальных групп.

Рис. Синтез фосфатидилхолина и др.

Кардиолипин
Присутствующий в митохондриях фосфолипид кардиолипин (дифосфатидилглицерол) образуется из фосфатидилглицерола, который в свою очередь синтезируется из СТР-диацилглицерола и глицерол-3-фосфата.
Рис. Синтез кардиолипина

Синтез сфинголипидов

Сфингомиелины представляют собой фосфолипиды, в состав которых входят жирная кислота, фосфатная группа, холин и сложный аминоспирт – сфингозин. Сфингомиелины не содержат глицерол.
Сфингозин синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме. Аминокислота серин, активированная пиридоксальфосфатом, вступает в реакцию с пальмитоил-СоА. Полученное соединение дважды вступает в ОВР-реакции (кето-группа в гидрокси-группу – NADPH; введение двойной связи – FAD+) с образованием сфингозина.
Церамид (N-ацилсфингозин) является интермедиатом в биосинтезе сфингомиелина и образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-СоА Ацильная группа чаще всего представлена длинноцепочечной насыщенной или моноеновой кислотой.

Рис. Синтез церамидов и сфингомиелинов

Сфингомиелин образуется в результате реакции церамида с СТР-холином или фосфатидилхолином.

Синтез гликолипидов

Гликосфинголипиды представляют собой гликолипиды, в состав которых входит церамид и один или несколько остатков сахаров.
Простейшие гликосфинголипиды – цереброзиды – галактозилцерамид (GаlСеr) и глюкозилцерамид (GlсСеr). Галактозилцерамид является главным липидом миелина, а глюкозилцерамид – основным гликосфинголипидом мембран клеток других тканей и предшественником большинства более сложных гликосфинголипидов.
Цереброзиды образуются в результате реакции уридиндифосфатглюкозы (UDPGlc) или уридиндифосфатгалактозы (UDPGal) с церамидом. Уридиндифосфатгалактоза образуется из уридиндифосфатглюкозы под действием спецефической эпимеразы.

Рис. Синтез цереброзидов и сульфатидов

Сульфоцереброзиды (например, сульфогалактоцерамид) образуется в результате реакции галактозилцерамида с З'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфатом (ФАФС, активный сульфат).
Ганглиозиды синтезируются из церамида путем последовательного присоединения активированных сахаров, поставляемых, например, UDPGlc или UDPGal, и одной из сиаловых кислот, как правило N-ацетилнейраминовой кислоты. Таким образом, формируется большое число ганглиозидов с возрастающими молекулярными массами. Большинство ферментов, катализирующих перенос остатков сахаров от нуклеотидсахаров (гликозилтрансферазы), находятся в аппарате Гольджи.
X