• Название:

    Орлов В. Д. и др. Медицинская химия (2005)


  • Размер: 4.31 Мб
  • Формат: DJVU
  • или
  • Сообщить о нарушении / Abuse

    Осталось ждать: 10 сек.

Установите безопасный браузер



Краткий отрывок из начала книги (машинное распознавание)
МЕДИЦИНСКАЯ
ХИМИЯ
В учебнике кратко изложены основные понятия клеточной,
молекулярной биологии и биохимии (строение клетки
и биологических мембран, функции ферментов,
нуклеиновых кислот, вторичных посредников), необходимые
химикам для рассмотрения вопросов общей фармакологии
(фармакодинамики, фармакокинетики, метаболизма
лекарственных средств). Кроме того, в него включены
разделы, посвященные проблеме связи физико-химических
свойств биологически активных соединений с их
фармакологическим действием и методов количественной
оценки «структура-активность».
В книге проведен анализ современных подходов
в конструировании лекарственных веществ и в оценке
их специфических эффектов, таких как комбинаторный
синтез и тотальный скрининг, дана характеристика
этапов разработки новых лекарственных средств.
Учебник содержит обширный иллюстративный материал,
включающий химические формулы всех обсуждаемых
в тексте лекарственных веществ, а также таблицы
с данными о физико-химических, фармакологических
свойствах и фармакокинетических параметрах многих
препаратов.
Книга предназначена для исследователей, работающих
в области медицинской химии, студентов и аспирантов-
химиков, фармацевтов, специализирующихся в области
тонкого органического синтеза и создания новых лекарств.
^- - - #
1
\
*&4
^
<
ISBN 966-03-3119-3
'- ч , у
в. Д
в. в
в. в
Орлов
Липсои
Иванов
МЕДИЦИНСКАЯ
Учебник для спдентов
высших учеОньк
заведении
v
В. Д. Орлов, В. В. Липсон, В. В. Иванов
МЕДИЦИНСКАЯ
химия
Утверждено Министерством образования и науки Украины
как учебник для студентов химических специальностей
высших учебных заведений
Харьков
«Фолио»
2005
ББК 52.81
0-66
Утверждено Министерством образования и науки Украины
как учебник для студентов химических специальностей
высших учебных заведений
(Письмо № 14/18.2-15110 от 30.06.2005)
Рецензент:
академик НАН Украины,
директор Института органической химии НАН Украины
М. О. Лозинский.
Художник-оформлювач
А. С. Ленчик
© В. Д. Орлов, В. В. Липсон, В. В. Иванов, 2005
ISBN 966-03-31 19-3 © А. С. Ленчик, художественное оформление, 2005
ПРЕДИСЛОВИЕ
Настоящая книга предназначена для студентов и
аспирантов-химиков, специализирующихся в области тонкого органического
синтеза, а также для всех заинтересованных неспециалистов, желающих
познакомиться с основами медицинской химии — науки, предметом
исследований которой является поиск биологически активных веществ,
интерпретация механизма их действия на молекулярном уровне и
разработка на этой основе новых лекарственных средств.
Профессиональная подготовка химиков не предполагает знаний
основ биохимии, молекулярной и клеточной биологии,
фармакологии. В то же время, успех большинства проектов в области
конструирования лекарств (drug design) во многом зависит от того, насколько
продуктивно взаимодействие между представителями разных
специальностей, и в какой мере они готовы к такому сотрудничеству.
Одной из граней проблемы междисциплинарного взаимодействия
является адекватная формулировка фармакологической задачи на
структурном языке органической химии.
Свою скромную миссию авторы этой книги видят в том,
чтобы в какой-то мере восполнить у химиков недостаток в знаниях
по отдельным разделам биохимии и фармакологии, научить их
«говорить на одном языке» со специалистами в этих областях.
Основная цель состоит в формировании у читателей целостного
представления о процессе создания лекарств, начиная от момента
выдвижения идеи синтеза веществ определенного строения,
проведения скрининга и усовершенствования структуры, вплоть до
стадии клинических испытаний и организации производства. В этой
связи в книге рассмотрены темы, позволяющие получить
элементарные сведения о мишенях, фармакокинетике и метаболизме
лекарственных веществ в организме, о современных подходах в
конструировании лекарств и видах фармакологических испытаний новых
химических соединений, а также о методах количественной
оценки связи «структура — активность». По каждой из этих проблем
написана не одна монография, с которыми данная книга не
может конкурировать. Но в современной учебной литературе,
доступной студентам-химикам, эти вопросы освещены недостаточно. Книга
написана по материалам лекций, которые авторы на протяжении
ряда лет читают на химическом факультете Харьковского
национального университета им. В.Н. Каразина. Авторы ни в коей мере
не претендуют на исчерпывающую полноту изложения всех
проблем медицинской химии, и с благодарностью отнесутся к
пожеланиям и критическим замечаниям, которые возникнут у читателей
при анализе предложенного материала.
3
УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
АД — артериальное давление
АДФ — аденозиндифосфат
АНД — аналитический нормативный
документ
АТФ — аденозинтрифосфат
АМФ — аденозинмонофосфат
цАМФ — циклический АМФ
АПФ — ангиотензинпревращающий
фермент
БАВ — биологически активное
вещество
ВП — вторичный посредник
ВЭЖХ — высоко эффективная
жидкостная хроматография
ГАМК — у-аминомасляная кислота
ГДФ — гуанозиндифосфат
ГМФ — гуанозинмонофосфат
цГМФ — циклический ГМФ
ГЭБ — гематоэнцефалический барьер
/-ДОФА — /-диоксифенилаланин
ЗДМ — закон действия масс
ИФ — ингибитор фермента
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИНЗСД — инсулин-независимый
сахарный диабет
КОМТ — катехоламин-О-метилтран-
сфераза
ЛВ — лекарственное вещество
ЛС — лекарственное средство
ЛФ — лекарственная форма
НК — нуклеиновые кислоты
НПВС — нестероидные
противовоспалительные средства
ОНД — отраслевой нормативный
документ
ПАВ — поверхностно-активное
вещество
ПАУ — полициклические
ароматические углеводороды
ПК — пищеварительный канал
РСИ — рентгено-структурное
исследование
СД — сахарный диабет
СМ — сульфонилмочевина
ССС — сердечно-сосудистая система
ТСХ — тонкослойная хроматография
Ф — фермент
ФЫМТ — фенилэтаноламин-Ы-ме-
тилтрансфераза
ЧСС — частота сердечных
сокращений
ЦНС — центральная нервная система
ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная
кислота
ЭР — эндоплазматический ретикулум
ЭПР — электронный парамагнитный
резонанс
ЯМР — ядерный магнитный резонанс
i
СТРОЕНИЕ КЛЕТКИ
Клетка — структурная и функциональная единица живого
организма, способная к самовоспроизведению. Различают два класса: про-
кариотические — клетки бактерий и сине-зеленых водорослей и
эукариотические — клетки некоторых одноклеточных организмов,
а также растений, животных и человека. Независимо от типа, клетка
окружена плазматической мембраной, характеризующейся
избирательной проницаемостью, благодаря которой обеспечивается защита от
чужеродных веществ и в то же время осуществляется обмен с
внешней средой.
Внутреннее пространство клетки — цитоплазма. В ней
располагаются органеллы клетки и протекают биохимические процессы,
составляющие основу ее метаболизма. Водная часть цитоплазмы — ци-
тозоль. В структуре прокариотических клеток (рис. 1.1) имеются: одна
хромосома — двуцепочечная молекула дезоксирибонуклеиновой
кислоты (ДНК), плазмиды — внехромосомные ДНК-содержащие
элементы, несущие лишь по нескольку генов. Некоторые из них кодируют
ферменты, благодаря которым клетка становится устойчивой к
антибиотикам [1].
Рибосомы — сложные органеллы, состоящие из двух субчастиц, в
составе которых имеются рибонуклеиновые кислоты (РНК),
обеспечивающие синтез белков, и сами белковые молекулы, главным
образом, ферменты. Скопления рибосом получили название полисом.
В цитоплазме бактерий имеются также гранулы, представляющие депо
питательных веществ. В цитозоле находятся неорганические ионы,
растворимые макромолекулы и их синтетические предшественники —
аминокислоты, пуриновые и пиримидиновые основания,
моносахариды.
Отличительной чертой прокариотических клеток, кроме отсутствия
ядра и митохондрий, является наличие плотной клеточной стенки,
находящейся снаружи от плазматической мембраны и выполняющей
функции защитного барьера. У бактерий клеточная стенка
образовала жесткой сетью из липидов, полисахаридов и белков (рис. 1.2),
которая предотвращает лизис клетки из-за осмотического шока.
В структурном отношении стенка бывает двух типов, в соответствии
с чем бактерии разделяют на грамположительные и грамотрицательные.
Первые обладают однослойной клеточной стенкой, толщина которой
5
\
Нить
Сине-зеленая водоросль
Рис. 1.1. Прокариотическая клетка [1]
составляет 20—80 нм при толщине плазматической мембраны 7.5 нм.
У грамотрицательных бактерий стенка двуслойная. Первый слой
(1 нм) — нелипидная мембрана — окружен вторым — липидной
мембраной (7.5 нм). При обработке грамположительных бактерий
гидролитическим ферментом — лизоцимом — стенка
«растворяется» и остаются клетки, имеющие только плазматическую
мембрану. Они получили название протопластов. Протопласты
чувствительны к осмотическому шоку. У грамотрицательных бактерий наружная
мембрана в присутствии лизоцима сохраняется, а образующиеся
клетки — сферопласты — несколько менее чувствительны к
осмотическому шоку. Материал клеточных стенок, который
утрачивается в обоих случаях, известен как пептидогликан (гликопептид или
мукопептид) [1, 2].
Плазматическая мембрана состоит из липидов, белков и
углеводов и выступает в качестве элемента, транспортирующего полезные
вещества внутрь клетки, а ненужные и вредные — наружу. Кроме
того, в ней происходит синтез и накопление аденозинтрифосфата
(АТФ) — основного энергетического вещества. Биосинтез клеточных
компонентов происходит в цитоплазме.
6
ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНАЯ
ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНАЯ
E.coli S. aureus
Рис. 1.2. Клеточная стенка бактерий [1]
Процесс репродукции и передачи генетической информации у
бактерий чрезвычайно прост. Их клетки растут, пока не увеличатся по
размерам вдвое. Затем происходит деление на две одинаковые
дочерние клетки, каждая из которых содержит точную копию
родительской ДНК.
Устройство эукариотических клеток намного сложнее (рис. 1.3).
Из клеток такого типа состоят одноклеточные простейшие, грибы,
высшие растения и многоклеточные животные. Следует подчеркнуть,
что клетки из различных органов высших организмов могут
существенно отличаться по морфологии и функциям. Достаточно
упомянуть о лейкоцитах, эритроцитах, нервных клетках, клетках мышц,
почечных канальцев или островковых клетках поджелудочной
железы человека, чтобы обнаружить колоссальное разнообразие. По этой
причине на рис. 1.3 отражены лишь главные черты большинства
эукариотических клеток.
Для них характерно наличие окруженного оболочкой ядра со
сложной внутренней структурой. Ядерная оболочка состоит из двух
близко расположенных мембран, разделенных перинуклеарным
пространством. По всей поверхности мембраны равномерно
распределены ядерные поры, образованные белковыми гранулами. Через
поры осуществляется обмен веществами между ядром и
цитоплазмой. Внутри ядра расположено ядрышко. В нем содержатся РНК,
ДНК-белковые комплексы и осуществляется первый этап синтеза
рибосом.
В ядре распределен хроматин, состоящий из ДНК, РНК и
с